American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Kleine Kinder durchlaufen oft eine Phase, in der sie spät in der Nacht Angst vor dem “Monster im Schrank” haben.” Der unglückliche Elternteil muss den Raum betreten, das Licht einschalten und zeigen, dass sich nichts im Schrank befindet, um zu beweisen, dass es keinen Grund gibt, Angst zu haben. Eine meiner nächtlichen Ängste ist das Cytomegalovirus (CMV) in der Lunge von AIDS-Patienten. Diese Angst tritt normalerweise auf, während ich auf der Intensivstation sitze und beobachte, wie ein AIDS-Patient an Atemversagen stirbt. Wir haben alles getan, was wir können, einschließlich Bronchoskopie und Lavage. Trotz der Behandlung von Pneumocystis carinii und anderen identifizierten Infektionen versagt der Patient immer noch. Der Student fragt: “Sollten wir nicht das CMV behandeln, das aus dem BAL gewachsen ist?” Ich versuche, etwas Licht in die Situation zu bringen, indem ich die von uns und anderen durchgeführten Studien bespreche. In diesen Studien wurde eine hohe Inzidenz von CMV in den BAL-Proben von AIDS-Patienten gefunden, aber CMV-Pneumonie bei diesen AIDS-Patienten war selten (1, 2). Wenn der Patient stirbt und die Autopsie eine schwere CMV-Pneumonie zeigt, stellt der Pathologe die gleiche Frage: “Sollten Sie nicht CMV behandeln, das aus dem BAL gewachsen ist?” Die Antwort auf diese Frage liegt in einer anderen Frage: “Was ist der prädiktive Wert von CMV in der BAL für signifikante CMV-Pneumonitis?”

Die Exposition gegenüber Cytomegalovirus ist häufig. Die meisten Menschen infizieren sich damit, wenn sie 40 Jahre alt sind. Die Primärinfektion im gesunden Wirt ist unauffällig und gelegentlich mit einer Mononukleose-ähnlichen Erkrankung verbunden (3). Wenn der Wirt immunsupprimiert wird, verursacht das Virus alle möglichen Probleme, die von der Ursache der Immunsuppression und dem Weg abhängen, auf dem der Wirt infiziert wird.

Solide Organtransplantationspatienten zeigen etwa 6 Wochen nach der Transplantation Symptome einer CMV-Infektion. In diesem Stadium treten Virämie und akute Organerkrankungen wie Pneumonitis und Gastritis auf. Die Prognose für den Transplantationspatienten, der das Virus reaktiviert, ist besser als für den unglücklichen Patienten, der sich von einem Spenderorgan mit CMV infiziert. Der Empfänger einer Knochenmarktransplantation hat das höchste Risiko einer CMV-Infektion. Die Mortalität einer unbehandelten CMV-Pneumonitis beträgt in dieser Gruppe mehr als 80% (4, 5).

In der Transplantationspopulation hat sich die bronchoalveoläre Lavage (BAL) als erfolgreiche Methode zur Diagnose einer CMV-Pneumonie erwiesen (3). Verschiedene Techniken wurden eingesetzt, einschließlich routinemäßiger Viruskultur, zytopathologischer Untersuchung und Färbungen für CMV-Antigen, einschließlich Shell-Vial-Techniken, die die Früherkennung von CMV-Antigen verbessern. Diese Methoden haben sich bei der Erkennung geringer Infektionsniveaus bei Patienten als nützlich erwiesen und scheinen bei der Identifizierung von Patienten für eine frühzeitige Behandlung zu helfen. Sogar asymptomatische Knochenmarktransplantationspatienten können CMV aus der BAL-Flüssigkeit gewonnen haben. Bei diesen Patienten mit CMV-Ausscheidung besteht ein Risiko für die spätere Entwicklung einer Pneumonitis (6). Daher ist CMV im BAL des Transplantationspatienten ein ernstes Problem, das normalerweise eine Therapie erfordert.

Bei HIV-infizierten Patienten war BAL auch zum Nachweis von CMV nützlich. Die Signifikanz des in der Bronchoskopie-Probe identifizierten CMV ist jedoch unklar. Über die Hälfte der BAL-Proben von HIV-Patienten mit Lungensymptomen enthält CMV, aber diese Patienten haben keine schwerere klinische Präsentation, Hypoxämie oder 3-Wochen-Mortalität als Patienten mit anderen Formen von Lungenentzündung (1, 2). In der Mai-Ausgabe 1997 erschien ein ausführlicher Bericht über die Ergebnisse der BAL-Kultur ausgewählter Patienten, die an den National Institutes of Health (NIH) untersucht wurden (7). In dieser Studie haben die Autoren drei Gruppen von Patienten analysiert: den asymptomatischen HIV-infizierten Patienten, Patienten mit CMV-Retinitis, aber ohne Lungensymptome, und Patienten mit Lungensymptomen, die sich einer diagnostischen Bronchoskopie unterziehen. Sie entdeckten CMV in über der Hälfte der BAL-Proben von Patienten ohne pulmonale Symptome. Sie fanden jedoch weder klinisch noch pathologisch Hinweise auf eine CMV-Pneumonitis. Von den Patienten, die sich einer diagnostischen Bronchoskopie auf Lungensymptome unterzogen, hatten 72% CMV, wobei nur zwei Patienten pathologische Anzeichen einer CMV-Pneumonitis und ein Patient klinische Symptome aufwiesen, die mit einer Pneumonitis übereinstimmten. Einer der beiden Patienten mit zytopathischen Veränderungen für CMV starb innerhalb von 3 Monaten nach dem Eingriff. Eine Autopsie bestätigte, dass die Todesursache eine CMV-Pneumonitis war.

Die Bedeutung zytopathischer Veränderungen im Lungengewebe wurde zuvor für 36 AIDS-Patienten mit zytopathologischem Nachweis einer CMV-Pneumonitis berichtet, die mit 38 AIDS-Patienten mit nur positiver CMV-Kultur und 40 Patienten ohne Nachweis von CMV verglichen wurden (8). Es gab keine Unterschiede zwischen den drei Gruppen in Bezug auf die Erstpräsentation oder die 3-wöchige Mortalitätsrate. In den nächsten 6 Monaten hatten diejenigen mit CMV-positiver Zytologie jedoch eine signifikant höhere Mortalitätsrate als die CMV-negative Gruppe. Leider war dieses erhöhte Mortalitätsrisiko nicht auf Patienten mit zytopathischen Veränderungen beschränkt. Ein ähnlicher Anstieg der Mortalitätsrate für die CMV-Kultur-positiven, Zytologie-negativen Patienten wurde ebenfalls gefunden. In der aktuellen Studie von Mann und Kollegen (7) berichten die Autoren über eine insgesamt niedrige 3-mo-Mortalitätsrate für ihre Patienten, einschließlich derjenigen Patienten, bei denen CMV aus der BAL-Flüssigkeit gezüchtet wurde. Durch die Untersuchung einer Gruppe mit einer insgesamt niedrigen Mortalitätsrate hat die relativ kleine Stichprobengröße, die von Mann und Kollegen untersucht wurde, möglicherweise keine erhöhte Mortalitätsrate aufgrund einer CMV-Infektion festgestellt. Außerdem kann CMV die Mortalität bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Pneumonie nicht beeinflussen. Von den 46 Patienten mit pulmonalen Symptomen und isoliertem CMV starb nur einer während der 3-Mo-Nachbeobachtung. Dies ist auffallend besser als die Sterblichkeitsrate von > 25%, die von anderen bei der Behandlung von AIDS-Patienten mit Lungenentzündung festgestellt wurde (8-10). Andere Hauptinfektionen, die bei diesen Patienten beobachtet wurden, sind P. carinii und tiefe Pilzinfektionen. Obwohl eine Koinfektion mit P. carinii und CMV den Patienten kränker zu machen scheint, war dies bei der Untersuchung der Mortalität durch Lungenentzündung bei HIV-infizierten Patienten nicht der Fall (8, 10).

CMV ist ein Marker der Immunsuppression. Mehrere Gruppen haben gezeigt, dass die Prävalenz von CMV umso höher ist, je niedriger die CD4-Zahl ist (11). In anderen Studien hatten die Patienten mit CMV-histopathologischen Veränderungen die niedrigste CD4-Zahl (7, 8). Ein weiterer pulmonaler Marker für die Immunsuppression war der Mycobacterium avium complex (MAC), der nur bei Patienten mit sehr niedrigem peripherem CD4-Blutbild aus der Lunge gewonnen wurde (11). Bei AIDS verursacht MAC selten eine signifikante Lungenerkrankung (12).

CMV ist jedoch nicht nur ein passiver Reisender in der Lunge. CMV-Pneumonie ist eine der Haupttodesursachen bei AIDS-Patienten. In einer am NIH durchgeführten Autopsiestudie wurde CMV im Lungengewebe von 44 von 75 an AIDS sterbenden Patienten identifiziert, und in 21 Fällen wurde CMV-Pneumonitis als signifikante Todesursache angesehen (12). In einer anderen Studie, die AIDS-bedingte Todesfälle analysierte, wurde in 44% der Fälle eine CMV-Pneumonitis gefunden, und 4 von 25 untersuchten Patienten hatten eine “floride” CMV-Pneumonitis mit geringem Verdacht auf diese Infektion (13). Angesichts der Erkenntnis, dass Patienten, die an AIDS sterben, häufig an CMV-Pneumonie sterben, haben Kliniker oft Schwierigkeiten zu identifizieren, wer wegen CMV-Pneumonitis behandelt werden sollte. Ein Ansatz besteht darin, die Behandlung für Patienten mit pathologischen Anzeichen einer CMV-Infektion in der Lunge zu reservieren. Dies können entweder CMV-Einschlusskörper im Parenchymgewebe oder zytopathologische Untersuchung von Lungenzellen sein. Eine aggressivere Wahl wäre die Behandlung des Patienten, sobald Hinweise auf eine CMV-Infektion in der Lunge vorliegen, z. B. eine positive BAL-Kultur. Offensichtlich würde dieser Ansatz dazu führen, dass eine große Anzahl von Patienten unnötig behandelt wird. Im üblichen Ansatz werden alle anderen identifizierten Infektionen behandelt, und wenn sich der Patient weiter verschlechtert, wird CMV behandelt.

Leider ist es schwierig, die Lunge von der CMV-Infektion zu befreien. Mann und Kollegen (7) berichten über sechs Patienten mit Foscarnet für CMV-Retinitis zum Zeitpunkt der Bronchoskopie, die noch positive BAL-Kulturen hatten. Bei Patienten mit Knochenmarktransplantation war die Behandlung der CMV-Pneumonie mit Ganciclovir allein mit einer Überlebensrate von < 20% verbunden (4, 5). Die Zugabe von Immunglobulin (4) oder Cytomegalovirus-spezifischem Immunglobulin (5) verbesserte die Überlebensrate auf > 50%. Eine Studie zur Anti-CMV-Therapie zur Behandlung von CMV-Pneumonitis kann sowohl eine antivirale Therapie als auch Immunglobulin erfordern. Dies ist ein teures Regime und sollte Patienten vorbehalten sein, bei denen ein hoher Verdacht auf CMV-Pneumonitis besteht.

Die Reaktion des Wirts auf eine Infektion definiert die Symptome. Bei CMV kann die Entzündungsreaktion der Patienten genauso wichtig sein wie die Infektion selbst. In einer Analyse von neun Fällen von CMV-Pneumonitis an einer Einrichtung hatten die schwersten Fälle das höchste periphere CD4-Blutbild (14). Die klinische Bedeutung dieser Interaktion zwischen Wirt und Infektion wurde bei anderen AIDS-bedingten Infektionen, beispielsweise der P. carinii-Pneumonie, festgestellt.

Wie können wir feststellen, wer wegen CMV-Pneumonie behandelt werden sollte? Auf der Grundlage von Studien von Mann und anderen (1, 2, 7) scheint es, dass asymptomatische Patienten mit CMV in ihrer BAL keine Therapie benötigen. Wenn wir CMV behandeln, werden die meisten Patienten unnötig behandelt, und es gibt keine Hinweise darauf, dass die Behandlung der CMV-Pneumonitis in diesem Stadium von HIV erfolgreich sein wird. Bei Patienten mit Atemwegserkrankungen sollte nach etwas anderem als CMV gesucht werden, da CMV selten die Ursache von Krankheiten ist und es keine Möglichkeit gibt, definitiv festzustellen, wann CMV die Ursache von Atemwegserkrankungen ist. Neue Techniken, wie die quantitative Polymerase-Kettenreaktion, können eine bessere Schätzung der Viruslast liefern und wurden vorgeschlagen, um festzustellen, wer an Pneumonitis leidet (15). Möglicherweise können Cofaktoren wie die CD4-Zahl im peripheren Blut, koexistierende Lungeninfektionen und die Entzündungsreaktion der Lunge wichtig sein. Eine Frage, die bleibt, ist jedoch, was mit dem Patienten zu tun ist Verschlechterung der Atemnot nach Behandlung anderer Infektionen, die CMV in ihrer BAL-Probe haben. Sollte man es behandeln oder nicht behandeln? Bei der Lösung dieses “Monsters im Schrank” muss das Licht der Forschung sowohl auf eine spezifische Diagnose als auch auf eine wirksame Therapie gerichtet sein.