účinnost tradiční Čínské medicíny Juanbi prášek v kombinaci s methotrexátem v aktivní revmatoidní artritidy: protokol studie pro randomizované kontrolované studii

Studie

Tato studie je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie s dvěma paralelními rameny (Obr. 1). Cílem studie je vyhodnotit, zda je pilulka Juanbi v kombinaci s MTX účinná pro řízení aktivní RA. Celkem 120 pacientů s aktivní RA budou přijati (60 pacientů za ruku) z centra v Šanghaj, Čína, od Longhua Hospital spojen s Shanghai university of Tradiční Čínské Medicíny, Yueyang Integrované Medicíny Nemocnice spjata s firmou Shanghai University of Tradiční Čínské Medicíny, a Shanghai Guanghua Nemocnice Integrované Tradiční Čínské a Západní Medicíny. Standardní Položky Protokolu: Doporučení pro intervenční zkoušky (Spirit) 2013 kontrolní seznam je uveden v dalším souboru 1.

přehled projektu. RA, revmatoidní artritida; MTX, methotrexát

účastníci Studie

Účastníci budou vybráni ze tří nemocnic (Longhua Hospital, Shanghai Yueyang Integrované Medicíny Nemocnice, a Shanghai Guanghua Nemocnice Integrované Tradiční Čínské a Západní Medicíny) plakát a nemocnice oficiální webové stránky reklamy. Plánovaná doba náboru je 12 měsíců. Informovaný souhlas bude získán od všech účastníků před randomizací.

kritéria způsobilosti

kritéria pro zařazení

účastníci, kteří splňují následující kritéria, jsou způsobilí:

• Dospělí (ve věku ≥ 18 y) s RA

• Uspokojit American College of Rheumatology (ACR) a Evropské Ligy Proti Revmatismu (EULAR) kritéria pro RA, 2010

• Nástup příznaků během 12 měsíců před zařazením

• Aktivní nemocí v době zápisu, jak je uvedeno po 28-společné Skóre Aktivity Onemocnění (DAS28) větší než 3,2 , a žádné předchozí expozice perorální glukokortikoidy v denní dávce vyšší než 10 mg nebo na jakékoli biologické agens

• Placené nebo neplacené zaměstnání, ale měřitelné práce (e.g., péče o rodinu a domov)

kritéria vyloučení

kritéria vyloučení jsou následující:

• RA v kombinaci s další autoimunitní onemocnění, jako adjuvantní artritida, lupus, artritida, nebo artróza

• RA v kombinaci s abnormální funkce jater a ledvin

• Ženy, které jsou těhotné, plánující těhotenství, nebo kojení

• Závažné chronické nebo akutní onemocnění narušuje účast na terapii

• Alkoholu nebo návykových látek

• Schopni pochopit a podepsat informovaný souhlas

Intervence

Všichni pacienti budou být randomizován do skupiny Juanbi nebo do skupiny s placebem. Pacienti v Juanbi skupina obdrží oba Juanbi tablet (4 g/bag, dva sáčky za den) a MTX (5 mg / týden) po dobu 3 měsíců, vzhledem k tomu, že pacienti v druhé skupině obdrží Juanbi pilulky placebo (4 g/bag, dva sáčky za den) a stejná dávka MTX jako Juanbi skupiny. Pilulka Juanbi a placebo se rozpustí ve 200 mL horké vody a užívají se perorálně dvakrát denně po dobu 3 měsíců. Pilulka Juanbi bude vyrobena, zabalena a označena společností Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd., based on good manufacturing practice standard. The crude herbs, including Rhizoma Et Radix Notopterygii (Qiang Huo) 18 kg, Radix Angelicae Pubescentis (Du Huo) 18 kg, Radix Gentianae Macrophyllae (Qin Jiao) 18 kg, Caulis Piperis Kadsurae (Hai Feng Teng) 36 kg, Ramulus Mori (Sang Zhi) 54 kg, Radix Angelicae Sinensis (Dang Gui) 54 kg, Rhizoma Chuanxiong (Chuan Xiong) 12.6 kg, Olibanum (Ru Xiang) 25.2 kg, Radix Aucklandiae (Mu Xiang) 25.2 kg, Radix Glycyrrhizae (Gan Cao) 9 kg, and Ramulus Cinnamomi (Gui Zhi) 9 kg, were supplied in one batch from Haozhou Hongyu Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. nebo Anhui Huizhongzhou čínské bylinné medicíny Co., Ltd. Výsledky testů všech bylin splňují standard. Všechny bylinky byly uloženy na specializovaném chladném a suchém místě. Na Juanbi prášek je vyroben takto: (1) extrakce: všechny byliny jsou uvedeny vložíme do keramické nádoby a 1000 L destilované vody se přidá k macerovat bylinky pro 1 h. Potom směs se vaří při 100 °C po dobu 1 h pro první extrakci, a opakovat dvakrát získat celkem tři extrakce v celkové. Všimněte si, že třetí extrakce by měla obsahovat pouze 500 L destilované vody a měla by mít pouze 30 minut varu; (2) koncentrace: tři extrakce se smísí a směs se zahustí při 60 °C (660 mmHg). Směs se stříká suché vyrábět extrakt prášek, který se rozbil a promítán přes velikost ok 80. Tablety jsou baleny v množství 4 g na sáček a skladovány v čisté místnosti při přibližně 20 °C a 50% vlhkosti. Na Juanbi pilulky placebo obsahuje 10% Juanbi pilulku a 90% bitterant, laktóza, jedlé esence, barviva (např., citronově žluté, karamelové barvivo, nebo žluť), a škrob, a má podobný tvar, vůni, barvu a chuť skutečné Juanbi pilulku. Juanbi pilulka a placebo všechny splňovaly standardy kontroly kvality.

doba trvání intervence je 3 měsíce a sledování je 9 měsíců. Studijní návštěvy budou probíhat na začátku a na 2, 4, 8, 12, 24, a 52 týdnů. Každý pacient bude požádán o návštěvu do 3 dnů od daného časového bodu.

Randomizace a alokace

Randomizace bude prováděna důvěryhodným farmaceutickým výrobcem (Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd), která bude poskytovat jak pilulku Juanbi, tak placebo. Náhodné číslo, seznam bude vygenerován pomocí aplikace Excel (Office 2016, Microsoft Corporation), aby náhodně účastníci buď Juanbi pilulku skupiny nebo placebem v poměru 1:1. Když je účastník přijat, vyšetřovatel poskytne výrobci léčiv číslo a výrobce léčiv náhodně zveřejní pilulku Juanbi nebo placebo účastníkovi podle seznamu náhodných čísel. Poskytnuté číslo a odpovídající seznam čísel budou zaznamenány a budou uchovávány v uzamčené skříni ve farmaceutické společnosti.

Oslepující

farmaceutické společnosti zaměstnanci budou podílet na hodnocení a zkoušející, lékaři, zdravotní sestry, výsledek měření operativní, statistici, a účastníci budou zaslepeni informace o skupině až do konce zkoušky, kdy všechny statistické analýzy jsou hotové.

Výsledek opatření

Primární výsledek měření

primární výsledek měření bude následující: (1) progrese ACR 50 po 1, 2, a 3 měsících léčby ve srovnání s výchozí úrovní; (2) změna DAS28 před a po 1, 2, a 3 měsících léčby; a (3) rozdíl mezi oběma skupinami v van der Heijde modified Sharp score před a po 12 měsících sledování.

Acr50 je měřítko pro měření změn příznaků RA . V ACR50 vyžaduje následující: 50% nebo větší zlepšení v řízení společné počítat, 50% nebo větší zlepšení oteklé společné počítat, a alespoň 50% zlepšení ve třech z těchto pěti měření: (1) posouzení pacienta artritidy bolesti pomocí vizuální analogové stupnice (VAS) 0-100 mm, (2) globální hodnocení onemocnění pacienta činnosti pomocí VAS (0-10), (3) posouzení pacienta, fyzické funkce a invalidita pomocí HAQ-DI, (4) akutní fáze reaktantů hodnotu, jako je sedimentace erytrocytů (ESR), nebo (5) C-reaktivní protein (CRP) úrovni. ACR20 a ACR 70 (měřeno jako ≥ 20% zlepšení a ≥ 70% zlepšení, respektive), jsou povinni v řízení společné počítat, oteklé kloub počítat, a u 3 z 5 měření .

i když ve srovnání s ACR50 a ACR 70, ACR20 byla přijata jako měřítkem účinnosti v klinických studiích RA a má vyšší diskriminační schopnost rozlišovat pacientů na aktivní léčbě oproti placebu ovládání , volíme ACR50 jako primární výsledek měření, protože ACR50 je více žádoucí cíl pro pacienty a poskytuje užitečné informace kromě ACR 70 .

DAS28 je široce používán jako indikátor aktivity onemocnění RA a odpovědi na léčbu a klinické studie používaly DAS28 k posouzení účinku léčby . Vzorec pro DAS 28 je:

28 kloubů je 10 proximálních interfalangeálních kloubů a 10 proximálních interfalangeálních kloubů rukou a zápěstí, loktů, kolen a ramen bilaterálně. GH je celkový zdravotní stav pacienta měřený VAS (0-100 mm); ” 0 “je nejlepší a” 100 ” je nejhorší .

van der Heijde modified Sharp score je radiografické hodnocení eroze a zúžení společného v 10 metakarpofalangeálních kloubů, 8 proximální interfalangeální klouby, 10 metatarzofalangeální klouby, a 2 interfalangeální klouby velké prsty. Kromě toho, eroze je také hodnocena ve dvou mezičlánkových kloubů palce, první záprstní kosti, vřetenní, zápěstní kosti, lichoběžník a lichoběžník, navikulární kosti a pravé a levé lunate kosti bilaterálně, vzhledem k tomu, že společné zúžení je také hodnocena ve třetí, čtvrté a páté carpometacarpal kloubů, multiangular-navikulární kloubů, capitate-navikulární-lunate klouby, a vpravo a vlevo radiokarpální klouby bilaterálně. Maximální skóre eroze v ruce je 5 a v noze je 10, podle stupně eroze. Maximální počet eroze v ruce je tedy 160 a v nohou 120. Stupeň zúžení kloubní štěrbiny je následující:

• 1 = fokální nebo pochybné

• 2 = obecné, méně než 50% původní společných prostor

• 3 = obecně, více než 50% z původních společných prostor nebo subluxace

• 4 = žádný společný prostor zbývající, luxace, nebo ztuhlost

Proto je maximální skóre zúžení kloubní štěrbiny je 120 v ruce a 48 v nohou. Van der Heijde modifikované ostré skóre je součtem skóre eroze a zúžení společného prostoru .

ACR50 a DAS28 budou odhadnuty na začátku a po 1, 2 a 3 měsících léčby a při 6měsíčním a 12měsíčním sledování. Van der Heijde modifikované ostré skóre bude měřeno pouze na začátku a po 12 měsících.

Sekundární výsledek opatření

sekundární výsledek bude porovnat rychlost změn v ACR20/70, HAQ-DI, Hodnocení Pacienta Artritidy Bolesti, Pacient Globální Posouzení Artritidy, a AIS od výchozí hodnoty až 2 týdny, 1 měsíc, 2 měsíce, 3 měsíce, a na 6-ti měsíční a 12-měsíční follow-up. Rychlost změny v ACR50 a DAS28 z t základní až 2 týdny, 1 měsíc, 2 měsíce, 6 měsíců a 12-měsíční follow up jsou také sekundární výsledek opatření, a změna skóre na 36-item Short-Form Health Survey Questionnaire (SF-36) od výchozího stavu do 1 měsíc, 2 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců se také počítá.

Haq-DI je subscale acr20 / 50/70. To je úplně pacient-hlášena výsledek, přemostění mezi biochemické a fyzikální měření, a široce používán v klinických studiích RA k posouzení aktivity onemocnění a postižení pacienta . HAQ-DI měří osm dimenzí funkční aktivity, včetně oblékání, stoupání, stravování, chůze, hygieny, dosahu, přilnavosti a obvyklých činností. Každá položka je odstupňována o čtyři stupně a hodnocena od 0 do 3. Skóre 0 znamená bez jakýchkoli obtíží, 1 znamená s určitými obtížemi, 2 znamená s velkými obtížemi a 3 znamená, že nemůže vykonávat činnost. Skóre v HAQ-DI je součet každé položky v průměru jako celkové skóre HAQ-DI 0-3. Stupnice platí pouze v případě, že je zodpovězeno alespoň šest z osmi rozměrů. Obecně Haq-DI skóre 0-1 představuje mírné až střední potíže, 1-2 představuje středně těžké až těžké postižení a 2-3 představuje těžké až extrémní postižení . Hodnocení pacienta Artritidy Bolesti a Pacienta, celkové Hodnocení Artritidy jsou dva podstupnic z ACR20/50/70 a měří se podle VAS 0-100 mm a 0-10 cm, resp.

pacienti s RA mají často poruchy spánku a čím závažnější je onemocnění, tím závažnější jsou problémy se spánkem . AIS, sebehodnocení psychometrický nástroj, který byl navržen tak, aby kvantifikovat spánku potíže, se skládá z osmi položek, včetně navození spánku, probuzení během noci, konečné probuzení celková délka spánku, kvalita spánku během noci, pohodu během noci, funkční kapacity během dne čas, a ospalost během dne. Každá položka je hodnocena od 0 do 3, vyšší skóre představuje špatnou kvalitu spánku. Maximální měřítko je 24 .

SF-36 se skládá z 36 položek a opatření osmi rozměrech, které jsou fyzické fungování, tělesná bolest, všeobecné vnímání zdraví, fyzické role fungování, emoční role fungování, sociální role fungování a duševní zdraví . SF-36 je pacient-hlášena průzkumu zdraví pacienta a je široce používán při hodnocení kvality života pacientů s RA . Kromě toho je souběžná léčba zaznamenána jako sekundární výsledek.

hodnocení Bezpečnosti

Juanbi prášek byl použit pro stovky let v Číně, a byliny v Juanbi pilulky jsou bezpečné podle doporučené množství v Lékopise lidové Republiky (verze 2015). Náš předběžný experiment od prosince 2015 do Května 2016 do užívání Juanbi prášek v kombinaci s MTX oproti MTX sám neprokázaly žádné nežádoucí účinky během 3-měsíčního období léčby nebo v 3-měsíční follow-up období. Ještě musíme provést řadu opatření, včetně subjektivní popis a laboratorní testy (zejména na gastrointestinální nesnášenlivost, podrážděnost, a poškození ledvin a jater) k posouzení bezpečnosti Juanbi pilulku během celého procesu.

při každé návštěvě budou pacienti dotázáni, zda během studovaného období existují nějaké nežádoucí účinky. Kromě toho provedeme laboratorní vyšetření krve, moči, výkalů účastníků a funkce ledvin a jater. Jsme připraveni poskytnout účastníkovi okamžitě odpovídající léčbu, pokud je hlášena nežádoucí příhoda. V případě závažných nežádoucích účinků budou poskytovány pohotovostní služby, a budeme připraveni nahlásit událost institucionální revizní komisi do 24 h od okamžiku uznání.

Časová osa účastníků

nábor studie začal v prosinci 2016 a očekává se, že skončí v prosinci 2017. Závěrečné sledování všech účastníků skončí 31. prosince 2018. Přehled procesu účastníka je znázorněn na obr. 1 a harmonogram zápisu a hodnocení je uveden na obr. 2.

harmonogram zápisu a hodnocení. ACR, American College of Revmatologie; DAS28, 28-joint Disease Activity Score; HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire-Disability Index; AIS, Atény Nespavost Měřítku; SF-36, 36-item Short-Form Health Survey; MTX, methotrexát

velikost Vzorku výpočet

Jsme vypočítali velikost vzorku podle našich primární studie. Provedli jsme předběžný experiment od prosince 2015 do Května 2016 do účinnosti Juanbi prášek v kombinaci s MTX oproti MTX sám, a zjistili jsme, že u pacientů užívajících Juanbi prášek v kombinaci s MTX dosaženo 84.8% ACR50, vzhledem k tomu, že u pacientů na MTX group dosáhla 55.5% ACR50 odpověď. Podle vzorce rychlost v zcela náhodný design:

kde n1 a n2 je počet účastníků v Juanbi a placebo skupiny, příslušně, a ua/2=1.96 je-li chyba typu 1 0,05, u β = 1,282 je-li chyba typu II 0,1 v oboustranných testech: \( \overline{p} \) je průměr P1 a p2 . Odhaduje se, že přibližně 50 účastníků ve skupině bylo zapotřebí k dosažení 90% výkonu a (oboustranné) 5% úrovně významnosti při detekci rozdílů v léčbě. To znamená, že konečná velikost vzorku byla stanovena na celkem 120 pacientů (60 v každé skupině), s ohledem na 20% odpadlíků. Čtyřicet účastníků (20 v léčebné skupině a 20 ve skupině s placebem) ze tří center bude přijato.

Statistická analýza

analýzy účinnosti a bezpečnosti budou prováděny podle principu intention-to-treat. Metoda posledního provedeného pozorování bude použita při analýze chybějících hodnot. Všechny statistické analýzy budou prováděny pomocí statistických balíčků softwaru pro sociální vědy (SPSS) (verze 21.0). Hodnota p < 0,05 bude definována jako statisticky významný výsledek. Prostředky a směrodatné odchylky budou použity k popisu spojitých proměnných, jako jsou demografické a klinické proměnné výsledku, zatímco procenta budou použita pro kategorické proměnné, jako je rychlost. Spojité proměnné po normální distribuci budou analyzovány Studentovým t testem; jinak budou neparametrické testy použity k porovnání skupinových rozdílů.

sběr Dat a monitorování

To je 12-měsíční klinické studii, ve které účastníci jsou povinni mít výzkumu léky na 3 měsíce s follow-up návštěvy na 6 a 12 měsíců, se účastní sedm hodnotící návštěvy. Účastníci obdrží posouzení aktivity onemocnění sedmkrát (na začátku léčby a 2 týdny, a na 1, 2, 3, 6, a 12 měsíců), a šest posouzení bezpečnosti (na počátku a v 1, 2, 3, 6, a 12 měsíců). Longhua nemocnice přidružená k Šanghajské univerzitě tradiční čínské medicíny je zodpovědná za kontrolu kvality.

kontrola Kvality

Všechny pilulky, včetně Juanbi pilulku a placebo, jsou poskytovány Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd. Kromě toho farmaceutická společnost provede randomizaci účastníků a přidělení do tří center. Než jsme začali klinického hodnocení, jsme provedli jednotné školení, aby se ujistil, multicentrické lékaři, zdravotní sestry, a výsledek měření operativní podílejí na studiích zcela objasněn proces celého procesu. Když se klinického hodnocení, začali jsme si stanovili vyšetřovatelé dohlížet na tři centra každý měsíc, ujistěte se, že: (1) každé centrum má přijati plánovaný počet účastníků; (2) všichni účastníci přijati plně splňují kritéria pro zařazení a nesplňují kritéria pro vyloučení; a (3) všichni účastníci mají plně následovalo klinické hodnocení procesu, a v případě, že report form (CRF) byly vyplněny, jak je požadováno v náboru a postupujte nahoru. Mezitím, vyzýváme každého účastníka, aby ověřil formulář kazuistiky a sběr dat je zaznamenán v elektronickém CRF měsíčně v průběhu klinického hodnocení.