Cervikální Invazivní – Primární Léčba s chemoradiation

Co každý lékař by měl vědět, jsi si jistý, že pacient má onemocnění? Co byste měli očekávat, že najdete?

Pacientů s karcinomem děložního čípku obvykle přítomné s abnormální krvácení nebo nahnědlý výtok, často poznamenal po pohlavním styku, nebo se vyskytují spontánně mezi menstruačními cykly. Mezi další příznaky patří bolest v pánvi, dyspareunie, bilaterální ureterální obstrukce s blížící se selhání ledvin bez předchozí historie močových symptomů, frekvence močení a naléhavosti sugestivní začátku invaze do močového měchýře a bolesti zad. Trojice bolesti zad, otoky nohou a nefunkční ledviny je důkazem pokročilého karcinomu s rozsáhlým postižením pánevní stěny. Většina pacientů s diagnózou invazivního karcinomu děložního čípku nedodržela doporučený screening.

diagnostika a diferenciální diagnostika

úspěšná léčba rakoviny děložního čípku vyžaduje podrobné vyhodnocení celkového zdravotního stavu pacienta a velikosti a rozsahu onemocnění. Předchozí chirurgické historie, pánevní infekce, onemocnění (zejména historie systémového auto-imunitní onemocnění, ulcerózní kolitida, diabetes), návyky (včetně historie kouření) a další podmínky, které mohou ovlivnit pacientovu toleranci léčby a riziko komplikace by mělo být pečlivě zdokumentováno. Včasné posouzení sociálních okolností pacienta je zvláště důležité, protože ženy s rakovinou děložního čípku často pocházejí z obtížných sociálních okolností a mají omezenou podporu rodiny.

fyzikální vyšetření je nejdůležitější součástí diagnostiky a léčby rakoviny děložního čípku. Staging rakoviny děložního čípku je klinický a je založen především na fyzickém vyšetření, které by mělo zahrnovat pečlivou kontrolu vnějších genitálií, vagíny a děložního čípku. Biopsie léze je nutná k potvrzení diagnózy rakoviny. Zkouška by měla zahrnovat velmi důkladné digitální vaginální vyšetření k určení jakýchkoli vaginálních abnormalit, jakož i počáteční posouzení velikosti a morfologie cervikálního nádoru. Mělo by být provedeno rektovaginální vyšetření, aby se zjistilo, zda onemocnění zahrnuje marametrii, včetně širokých a uterosakrálních vazů. Velikost cervikálního nádoru je stanovena během této části zkoušky.

Cystoskopie a proctoscopy se obvykle provádí, pokud pacient má příznaky připomínající močového měchýře nebo konečníku zapojení nebo pokud je návrh zapojení zobrazovací. Všichni pacienti by měli mít kompletní krevní obraz hledat anémie, měření sérových elektrolytů, močoviny v krvi a kreatininu v době diagnózy.

rentgen hrudníku a intravenózní pyelografie jsou jedinými radiografickými vyšetřeními, která lze použít k určení Figo stagingu pacienta. Jiné zobrazovací studie jsou však důležité pro stanovení léčby a prognózy u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem děložního čípku. Oba MRI a CT jsou stejně efektivní v diagnostice pozitivní uzliny; nicméně, MRI je lepší, aby CT při hodnocení umístění nádoru, velikost nádoru, hloubka stromální invaze, vaginální rozšíření a parametriální rozšíření děložního čípku. Nedávné studie zjistily, že pozitronové emisní tomografie (PET) je více citlivé a specifické pro uzlové zapojení pak buď CT nebo MRI a je preferovanou studie ke stanovení uzlových zapojení, stejně jako pro stanovení vzdálených metastáz. Chirurgické staging zůstává zlatým standardem pro určení uzlového postižení.

a. jaké terapie byste měli zahájit okamžitě, tj.

pokud pacient aktivně krvácí a je anemický, měl by být pacient zabalen vaginálně, přijat do nemocnice a transfuzován. Pokud se krvácení nezastaví, může být zahájena emergentní radiační terapie, která pomůže kontrolovat krvácení. Pokud má pacient závažnou hydronefrózu, měla by být postižená ledvina stlačena pomocí umístění stentu nebo nefrostomie.

B. jaká by měla být počáteční definitivní léčba rakoviny?

pacienti s nádory v časném stádiu nejčastěji podstoupí chirurgické odstranění, ale záření zůstává životaschopnou alternativou u všech pacientů. Při rozhodování o optimální terapii je třeba vzít v úvahu věkové komorbidity a výkonnostní stav pacienta. Pacienti, kteří mají mikroinvazivní rakoviny, mohou mít extrafasciální hysterektomii nebo dokonce konizaci. Hloubka invaze, velikost nádoru a postižení lymfvaskulárního prostoru (LVSI) určuje, zda je vyžadována lymfadenektomie. Jakmile je nádor IA2 a mimo lymfatické uzliny, je nutná resekce, pokud je volba definitivní terapie chirurgická.

Pacientů s stadiu IB2 a minimální fáze IIA jsou považovány za technicky resekabilním a ideální řízení těchto nádorů je předmětem značné kontroverze. Přístup těchto nádorů se liší od středu ke středu. V randomizované studii Landoni a jeho kolegové zjistili stejné přežití u pacientů s stadiem IB2 léčených buď definitivní radiační terapií nebo radikální chirurgií. Avšak 84% pacientů, kteří podstoupili operaci, dostávalo pooperační radiační terapii a mělo vyšší míru komplikací. Většina kliničtí lékaři rozhodnout pro chemoradiation s nádory 5 cm nebo větší, protože rychlost významné komplikace po radikální hysterektomii následuje nutnost adjuvantní chemoradiation přesahuje 10%.

I když radiační terapie je účinná u pacientů s stadiu IB2 onemocnění, a to až na 8-10% pacientů s objemným onemocněním zkušený centrální recidivy onemocnění. To vedlo vyšetřovatele k vyhodnocení použití extrafasciální hysterektomie. Nicméně, velké randomizované studie uvádí Klíč a kolegové zjistili, žádný rozdíl v celkovém přežití u pacientů léčených s extrafascial hysterektomii ve srovnání s pacienty, kteří neobdrželi extrafascial hysterektomie při souběžné chemoterapie byla použita. Nedávné studie ve skutečnosti ukazují, že chemoradiační terapie by měla být považována za standardní léčbu pro většinu pacientů s onemocněním stadia IB2 a stadia IIA. Úloha chirurgického odstranění zvětšených lymfatických uzlin není jasná, ale pokud jsou uzly větší než několik centimetrů, mělo by být zváženo a mělo by být provedeno extra-peritoneálně, aby se snížily komoplikace s radiační terapií.

Chemoradiační terapie je primární léčbou pacientů s onemocněním stadia IIB-IVA. Úspěch léčby závisí na pečlivé rovnováze mezi zevní (EBRT) a brachyterapie, která optimalizuje dávku do nádoru a normální tkání a na celkové trvání léčby. Studie ukázaly, že prodloužení léčby po 7-8 týdnech snižuje pravděpodobnost kontroly pánevních onemocnění.

radiační terapie se dodává ve dvou částech, včetně EBRT a brachyterapie. Zevní pánevní oblasti patří čípku a paracervical tkání, včetně široké vazy a uterosacral vazy, stejně jako uzly na rizika, včetně obturátory, vnější kyčelní, vnitřní ilické, společné ilické a pre-sakrální uzliny. Dávky 45-50 Gy se obvykle dodávají do 5 týdnů k léčbě mikroskopických onemocnění a ke zmenšení primárního nádoru.

vysokoenergetické fotonové paprsky se používají k náhradní povrchových tkání a většina pacientů jsou léčeni čtyři oblasti techniky (přední, zadní a obou bočních polí). Pánevní oblasti mají horní hranici na L4/L5 k pokrytí primární-echelon lymfatických uzlin s rezervou; nicméně, pokud pacient má pozitivní společných ilických uzlin, horní hranice by měla být v horní části L2 a pokud má pacient pozitivní para-aortální uzliny, horní pole by měla být T12. Pacienti s pozitivními uzly by měli mít po 45 Gy podporu, aby se pozitivní uzly dostaly na 60-66 Gy.

brachyterapie se obvykle dodává pomocí aplikátorů po naplnění, které jsou umístěny v děložní dutině a pochvě. Brachyterapie může být podávána buď nízkou dávkou (LDR) (40-60 cGy / hod) nebo vysokou dávkou (HDR) (méně než 100 cGy/hod). Výhodou brachyterapie HDR je, že ji lze provádět zcela ambulantně. Faktory, včetně optimalizace aplikátor postoj, vyvážené použití zevní terapie a brachyterapie, kompaktní celkové trvání léčby a dodáním adekvátní dávky na tumor při respektování tolerance normální tkáně limity jsou rozhodující pro úspěch při použití buď LDR nebo HDR brachyterapie.

Chcete-li získat optimální obnovu normální tkáně, HDR brachyterapie se dodává ve 4-6 frakcích ve Spojených státech. Pacienti by měli být pravidelně vyšetřováni, aby zjistili, kdy zahájit brachyterapii. Brachyterapie by měla být zvážena, jakmile je průměr nádoru 4 cm nebo méně, zejména při použití brachyterapie HDR k udržení celkové léčby na dobu 8 týdnů nebo méně.

předpis Dávky pro brachyterapii v současné době ve Spojených Státech je stále založen na ICRU Report 38 (Mezinárodní Komise pro Radiační Jednotky a Měření, 1985) referenčních bodů, včetně Bodu, který představuje para-střední dávka a leží přibližně na křižovatce močovodů a děložní artérie. Konečným cílem je získat 80-85 Gy nízkou dávku ekvivalentní bodu a, kombinující dávky z vnějšího paprsku a brachyterapie.

během posledního desetiletí byla adaptivní brachyterapie řízená obrazem použita k přizpůsobení léčby a doufejme, že zvýší místní kontrolu a sníží dlouhodobé vedlejší účinky. Jedna studie z Vídně ukázala lepší výsledky s použitím image-based brachyterapie s méně vedlejších účinků ve srovnání s dříve pacienti nejsou léčeni image-based vedení. K prokázání jasného přínosu pro brachyterapii založenou na obrazu jsou však zapotřebí větší studie.

v roce 1999 vydal NCI upozornění, že všichni pacienti s lokálně pokročilým karcinomem děložního čípku by měli být léčeni, pokud je to možné, souběžnou chemoterapií a radiační terapií. Toto bylo vydáno po 5 pivotních studiích, které ukázaly, že souběžná (Platinová) chemoterapie a radiační terapie byly lepší než samotná radiační terapie v léčbě lokálně pokročilého karcinomu děložního čípku. Od té doby, metaanalýza 18 randomizovaných studií potvrdilo, že chemoradioterapie je lepší než radiační terapií k léčbě lokálně pokročilého karcinomu děložního hrdla; souběžná chemoterapie však nemusí být založena na platině a může být přínosem i pro použití adjuvantní chemoterapie.

ve Spojených státech je standardní léčbou lokálně pokročilého cervikálního karcinomu týdenní cisplatina v dávce 40 mg / m2 s radiační terapií. Nicméně, velké randomizované studie probíhá, je hodnotící použití adjuvantní chemoterapie kromě souběžné chemoterapie a radiační terapie u této skupiny pacientů.

a. jaké komplikace by mohly vzniknout v důsledku stavu? Existují strategie ke snížení rizika komplikací?

anémie je pravděpodobně nejčastějším důsledkem rakoviny děložního čípku a měla by být léčena transfuzemi. Několik studií ukázalo, že pacienti s hemoglobinem nižším než 10 mají vyšší lokální relapsy než pacienti s hemoglobinem vyšším než 10. Také vaginální balení a vznikající začátek radiační terapie mohou zpočátku snížit aktivní krvácení. Pokud dojde pouze k menšímu krvácení, může roztok subsulfátu železitého (Monselův roztok) v době vyšetření pomoci snížit krvácení.

zablokování močovodů (hydronefróza) v důsledku onemocnění je dalším častým důsledkem lokálně pokročilého onemocnění. To by mělo být léčeno buď stenty nebo nefrostomickými zkumavkami, zejména pokud je ovlivněna funkce ledvin. Špatná funkce ledvin může omezit používání chemoterapie na bázi platiny během léčby, a proto by měla být řešena předem.

bolest je dalším častým důsledkem lokálně pokročilého karcinomu děložního čípku a její léčba je zásadní pro kvalitu života pacientů. Radiační terapie pomůže s bolestí, ale trvá nějakou dobu, než bude účinná. Léky proti bolesti jsou užitečné, ale mají dobrý tým řízení symptomů pomoci rozhodně zlepšuje péči o pacienta. Léky proti bolesti zvyšují výskyt zácpy, která již může být problémem kvůli nemoci, a změkčovače stolice a mírné projímadla mohou pomoci tento problém zvládnout.

pokročilá rakovina může lokálně vést k píštělím, jako je Vezikovaginální a rektovaginální.

B. jaké komplikace by mohly vzniknout v důsledku řízení-chemoterapie, záření a chirurgie?

Komplikace lze rozdělit na akutní komplikace (komplikace vyskytující se v průběhu léčby) a pozdní komplikace (komplikace vyskytující se po léčbě).

akutní komplikace mohou nastat při léčbě vnějším paprskem, brachyterapii a chemoterapii. Mezi běžné komplikace chemoterapie patří nevolnost/zvracení, které lze ovládat léky proti nevolnosti, a zvonění v uchu a ztráta sluchu (kontrolováno zastavením chemoterapie). Většina pacientů zažije alespoň nějaký průjem během ozařování vnějším paprskem, které lze ovládat perorálními léky a dietními úpravami. Méně často, pacienti mohou stěžovat močového měchýře nebo močové trubice podráždění, které může být řízen s phenazopyridine hydrochlorid nebo spazmolytika, po vyšetření moči a kultivace moči vyloučil za močových cest komplikací. Komplikace z brachyterapie jsou méně časté, ale zahrnují perforaci dělohy, vaginální laceraci a tromboembolické příhody.

pozdní komplikace radiační terapie zahrnují konečník, močový měchýř nebo tenké střevo. Celkové odhady rizika závažných komplikací radiační terapie se obvykle pohybují mezi 5-15%. Nejzávažnější gastrointestinální komplikace se vyskytují s prvními 3 roky, zatímco průměrná doba do nástupu velkých komplikací močových cest bývá o něco delší. Mezi nejčastější závažné pozdní komplikace patří krvácení z močového měchýře nebo konečníku. Rizika vzniku hematurie nebo hematochezie natolik závažná, že vyžadovala transfuzi, byla 2, 6% a 0.7% za 5 let ve velké sérii od M. D. Anderson Cancer Center. Celkové riziko vzniku gastrointestinálních nebo močových píštělí 1,7% na 5 let, se zvýšeným rizikem pro pacienty, kteří podstoupili adjuvantní hysterektomii nebo předčištění transperitoneální lymfadenektomie.

riziko obstrukce tenkého střeva je silně koreluje s počtem charakteristiky pacientů, včetně pacientů velikosti (tenčí pacienti jsou na vyšší riziko komplikací), historie pánevní infekce, kouření historii, stejně má pánevní radiační dávky, které jsou vyšší než 50 Gy. Pacienti léčení radiací pro karcinom děložního čípku mají tendenci mít různé stupně atrofie, telangiektázy nebo zjizvení horní třetiny vagíny. Mírná až střední apikální vaginální ulcerace nebo nekróza se vyskytuje u 5-10% pacientů léčených rakovinou děložního čípku. Skutečný výskyt vaginálního zkrácení není znám; závažné zkrácení je však častější u postmenopauzálních pacientů, pacientů, kteří jsou méně sexuálně aktivní, a pacientů s pokročilejším onemocněním při prezentaci.

všechny ženy léčené definitivní radiační terapií do pánve podstoupí menopauzu, pokud nebyly vaječníky transponovány a nejsou mimo vyzařované pole. Proto podstoupí všechny komplikace menopauzy, včetně návalů horka, výkyvů nálady, snížení libida, vaginální suchosti a snížené hustoty kostí. Studie uváděly 3-10% incidenci spontánních zlomenin kostí v léčeném poli.

C. jaké další terapie jsou užitečné pro snížení komplikací?

obecně platí, že vyšší zdroje záření a použití radiační terapie s modulovanou intenzitou (IMRT) snižují komplikace. Také snaha vyhnout se použití záření po laparotomii je užitečná při prevenci komplikací. Léčba komplikací se liší v závislosti na tom, kdy se komplikace vyskytnou. Behem léčby komplikace jsou obvykle způsobeny chemoterapií nebo externím paprskem radiační terapie. U nevolnosti / zvracení způsobeného týdenní cisplatinou by mělo být antiemetikum používáno rutinně, protože je lepší zabránit a počkat na výskyt nevolnosti. Ondansetron nebo jeho ekvivalenty jsou dobré antiemetika začít.

modifikace stravy s redukcí vlákniny, stejně jako loperomid nebo difenoxylát / atrofin pomáhají kontrolovat průjem, který se obvykle vyskytuje od 3. do 4. týdne radiační terapie vnějším paprskem. Fenazopyrid hydrochlorid nebo jakákoli antispazmodika pomohou s frekvencí močení a pálením. Pacienti, kteří kouří, by měli být důrazně povzbuzováni, aby přestali, aby pomohli snížit riziko komplikací a recidivy onemocnění, a pacientům by měly být doporučeny programy odvykání kouření.

Po léčbě, pre-menopauzální ženy by měly být považovány za náhradní hormony (kombinace estrogenu a progestinu) na pomoc s menopauzálních syndromů, stejně jako snížit riziko osteoporózy. Estrogen vaginální krém pomůže léčit vagínu po radiační terapii a také pomůže s vaginální suchostí. Všechny ženy by měly užívat multi-vitamíny, stejně jako vápník a vitamín D, aby pomohly předcházet osteoporóze. Vaginální dilatátory používané pravidelně (nejméně dvakrát týdně) a / nebo pravidelný pohlavní styk pomohou snížit riziko vaginálního zkrácení a dyspareunie.

a. co byste řekli pacientovi a rodině o prognóze?

cervikální karcinom je velmi léčitelné onemocnění, pokud se objeví brzy a správně léčeno. Cílem léčby kombinací radiační terapie vnějším paprskem, chemoterapie a brachyterapie je vyléčit pacienta. Míra vyléčení závisí na stadiu FIGO, velikosti nádoru, uzlovém postižení, histologii, stupni a faktorech souvisejících s pacientem, jakož i na kvalitě a délce léčby.

pacienti s onemocněním IB2 ve stadiu FIGO mají 5leté přežití v rozmezí 70-90%, v závislosti na velikosti onemocnění. Eifel a kolegové uvádí 5-rok onemocnění-specifické přežití 90%, 86% a 67% u pacientů se stádiem IB nádory s krční průměry menší než 4 cm, 4-4.9 cm, 5 cm nebo více, v tomto pořadí. 5-leté přežití u pacientů ve stadiu II onemocnění rozmezí 70-85%, a jako míra přežití u pacientů ve stadiu IB2 onemocnění, přežití sazby jsou velmi závislé na velikosti nádoru.

pětileté přežití 65-75%, 35-50% a 15-20% bylo hlášeno u pacientů s nádory stadia IIB, IIIB a IV, léčených samotnou radiační terapií. Přidání režimů obsahujících platinu může dále zlepšit místní kontrolu a přežití. Lokální Kontrola I vzdálená recidiva onemocnění však zůstávají častými problémy u pacientů s onemocněním stadia IIIB a IVA. Míra přežití u pacientů s pozitivní para-aortální uzliny jsou polovina těch pacientů s podobnými fázích onemocnění bez para-aortální lymfatické uzlin. Zvýšený počet pozitivních uzlů a velikost uzlů také ovlivňují přežití.

B.” Co kdyby ” scénáře

brachyterapie hraje rozhodující roli v léčbě rakoviny děložního čípku. Více studií ukázalo, že výsledky se zhoršují, pokud se brachyterapie nepoužívá. Nedávná studie patterns of care ukázala pokles používání brachyterapie při léčbě rakoviny děložního čípku, zejména v neakademických centrech. Další nedávná studie, podle Han et al, který ukazuje významný pokles v užívání brachyterapie v léčbě rakoviny děložního čípku také vyplynulo, že pacienti, kteří byli léčeni v kombinaci zevní a brachyterapie má výrazně lepší celkové přežití než pacienti léčení EBRT sám (65% a 50%, respektive).

To je velmi důležité, aby pacienti s lokálně pokročilým karcinomem děložního hrdla být léčeni kombinací chemoterapie/EBRT a brachyterapie, aby bylo dosaženo co nejlepších výsledků, a pacienti musí být uvedené center, které může přinést všechny tři z těchto procedur odborně.

zachování plodnosti je důležitým hlediskem u mladých pacientů. Onko-plodnost poradenství by mělo být provedeno, a tito pacienti by měli být nabídnuty možnosti jako radikální trachelectomy pro malé nádory omezené na čípku nebo vajíčka, nebo embrya zmrazení nebo vaječníků provedení v případech pokročilejších nádorů.

sledování a léčba recidiv

pacienti by měli být sledováni každé tři měsíce po léčbě pap nátěry po dobu 2 let. Doporučuje se získat PET/CT 3-6 měsíců po léčbě. Po 2 letech se doporučuje, aby pacienti byli sledováni každých 6 měsíců po dobu dalších 3 let a poté každoročně po zbytek života. Při každé následné návštěvě se doporučují Pap nátěry a pánevní vyšetření. V závislosti na příznacích se doporučuje další zobrazování. Léčba recidivujícího onemocnění je popsána v kapitole pro léčbu recidivujícího onemocnění.

jaké jsou důkazy pro konkrétní doporučení týkající se léčby a léčby?

Eifel, PJ, Jhingran, A, Atkinson, HN. “Korelace historie kouření a dalších charakteristik pacienta s hlavními komplikacemi pánevní radiační terapie pro rakovinu děložního čípku”. J Clin Oncol. svazek. 20. 2002. s. 3651-7. (Jedna z mála studií, která ukazuje dlouhodobé vedlejší účinky radiační terapie, včetně sazeb a příčin.)

Eifel, PJ, Zimní, K, Morris, M. “Pánevní ozařování s souběžné chemoterapie versus pánevní a para-aortální ozáření pro vysoké riziko rakoviny děložního čípku: aktualizace radiation therapy oncology group trial (RTOG) 90-01”. J Clin Oncol. svazek. 22. 2004. s. 872-80. (Jedna z klíčových studií chemoradiation – jedná se o aktualizaci původního pokusu.)

Vale, C, Tierney, JF, Stewart, LA. “Snížení nejistot ohledně účinků chemoradioterapie na rakovinu děložního čípku: systematický přehled a metaanalýza jednotlivých údajů o pacientech z 18 randomizovaných studií”. J Clin Oncol. svazek. 26. 2008. s. 5802-12. Meta-analýza všech chemoradiation studií ukazuje, že chemoradiation terapie je prospěšná v léčbě lokálně pokročilého karcinomu děložního čípku; nicméně, výhoda není tak vysoká, jak se očekávalo, ve stadiu IIIB pacientů.)

klíče,, HM, Bundy, BN, Stehman, FB. “Cisplatina, záření a adjuvantní hysterektomie pro objemný Stadium IB cervikálního karcinomu”. New Engl J Med. svazek. 340. 1999. s. 1154-61. (Další stěžejní článek ukazující chemoRT byl lepší než samotná radiační terapie. Také v tomto článku přidání hysterektomie nezvýšilo přežití.)

Potter, R, Georg, P, Dimopoulos, JC. “Klinického výsledku protokol založený obraz (MRI) řízené adaptivní brachyterapie v kombinaci s 3D konformní radioterapie s nebo bez chemoterapie u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem děložního hrdla”. Radiother Oncol. svazek. 100. 2011. s. 116-23. (Jeden z prvních článků ukazujících výhodu image = based brachyterapie.)

Han, k, Miloševič, M, Flyes, a. “trendy ve využití brachyterapie u rakoviny děložního čípku ve Spojených státech”. Int J Radiat Oncol Biol Phys. svazek. 87. 2013. s. 111-9. (Nedávná studie, která ukazuje pokles užívání brachyterapie při léčbě rakoviny děložního čípku se snížením přežití u pacientů, u kterých nebyla použita.)

Landoni, F, Maneo, A, Colombo, A. “Randomizovaná studie radikální chirurgie versus radioterapie u karcinomu děložního čípku Ib-IIA”. Lanceta. svazek. 350. 1997. s. 535-40. (Stěžejní dokument pro léčbu pacientů s karcinomem děložního čípku ve stadiu IB2.)

Grigsby, PW, Siegel, BA, Dehdashti, F. “staging lymfatických uzlin pozitronovou emisní tomografií u pacientů s karcinomem děložního čípku”. J Clin Oncol. svazek. 19. 2001. s. 3745-9. (První dokument, který skutečně ukazuje přínos pro použití PET při stagingu a léčbě karcinomu děložního čípku.)

Files, A, Keane, TJ, Barton, m. “Účinky trvání léčby v lokální kontrole rakoviny děložního čípku”. Radiother Oncol. svazek. 25. 1992. s. 273-9. (Jedna z několika studií, které ukazují, že doba léčby je při léčbě cervikálního karcinomu tak důležitá.)