Chirální léky

v posledních letech došlo k rostoucímu počtu chirálních nových chemických entit (NCEs) vstupujících do potrubí farmaceutických společností. Většina těchto nce obsahuje pouze jedno asymetrické centrum, takže teoreticky jsou k dispozici dva enantiomery léčiva. Je dobře známo, že někdy pouze jeden z enantiomerů má terapeutický účinek, zatímco druhý může mít zcela odlišný účinek, vůbec žádný účinek nebo dokonce mít nežádoucí vedlejší účinky. Neustálý zájem o rozvoj čistých chirálních léčiv zvyšuje vývoj nových asymetrických syntéz metody, ale někdy zaměřit na tento vývoj mraky nebo dokonce zanedbává běžné metody.

chirální léky

toto zanedbávání pochází z řady důvodů, včetně vědeckých a marketingových složek, ale někdy také neznalosti jemných bodů ve vývoji komerčních drog. Známý trend v posledních letech má na trh jeden z enantiomerů známý racemickou směsí, s velkou prodejní úspěchy jako escitalopram (1), a esomeprazol (2); od tohoto okamžiku se však myšlenka asymetrické syntézy Od počátku rozšířila. Nicméně, jsou k dispozici tři možnosti pro získání požadovaného enantiomeru složeného: První, enantioselektivní syntézy sloučeniny; za druhé, preparativní chirální HPLC; a za třetí, klasické rozlišení racemických směsí.

ačkoli z ekonomického hlediska může být nejlepším řešením asymetrická syntéza, vývoj asymetrických metod má obvykle smysl pro vývojové fáze projektu, kde náklady jsou všechno, vyžaduje to čas a úsilí. Velký důraz byl proveden na rozvoj asymetrické homogenní katalyzátory a biokatalyzátory (tj. enzymy), ale pro preklinické zkoušky, šarže stovky gramů enantiomerně čist sloučeniny jsou potřebné rychle, problém, který vývoj čelí každý den.

při vyvažování asymetrické syntézy vs. racemické syntézy je třeba vzít v úvahu některé další body:

1. Může být lepší nejprve vyzkoušet oba enantiomery. Podle FDA vodítko, ‘obecně, to je více důležité zhodnotit oba enantiomery klinicky a zvážit vytvoření pouze jeden, když oba enantiomery jsou farmakologicky aktivní, ale výrazně se liší v účinnosti, specifičnost, nebo maximální účinek, než když jeden izomer je v podstatě inertní.’ (3)

2. Z regulačního hlediska by měly být testovány oba enantiomery: ‘Vyhodnotit farmakokinetiku jeden enantiomer nebo směsi enantiomerů, výrobci by měli vypracovat kvantitativní testy pro jednotlivé enantiomery v in vivo vzorky brzy ve vývoji léčiv. To umožní posouzení potenciálu interconversion a absorpce, distribuce, biotransformace a vylučování (ADBE) profil jednotlivých izomerů.'(3)

3. Není vždy možné připravit oba enantiomery s asymetrickou syntézou, zejména v biokatalýze. Tedy., enzym X činí nádherně požadovaný enantiomer, ale neexistuje žádný anti-enzym X (nebo jiný jiný enzym), který činí druhý enantiomer.

4. Vývoj jednodušších metod, vnímaných jako méně náročné a / nebo dokonce technologicky zastaralé, může sloužit k blokování možných výzev konkurentů a prodloužení životnosti léku. (4)

chirální preparativní HPCL je vynikajícím řešením v preklinických stádiích, protože poskytuje jak čisté enantiomery pro počáteční aktivitu, tak toxikologické testy, ale obvykle je příliš nákladné na použití ve výrobě, i když existují výjimky jako escitalopram. (5)

nakonec racemický proces rozlišení používá racemickou směs jako surovinu pro krystalizační proces, kde se zavádí chirální adjuvans, oddělí se sůl požadovaného enantiomeru a uvolní se jediný enantiomer. Ačkoli tento proces rozdává alespoň polovinu suroviny, je vyvíjen rychle, činí produkt dobrou chemickou a optickou čistotou a je levný. Je to populární metoda a mnoho léků se připravuje racemickým procesem rozlišení.

Jako studijní případ, jeden z našich klientů se na nás obrátila s prosbou vytvořit racemická usnesení metoda pro slibných preklinických kandidáta. Počáteční testy ukázaly, že enantiomer S prezentovány lepší aktivitu než R. Chiralita pochází z dimethylamino skupinu představil prostřednictvím aminative redukce ketonů. Byly nám poskytnuty podrobnosti o přímé trase ve dvou krocích, vzhledem k tomu, že byl dodán také potřebný stavební blok pro spojku. Metoda pro enantioselektivní syntézu sloučeniny byl vyvinut, ale na pokrytí nároků v oblasti duševního vlastnictví a umožnit rychlejší dodávky větších sérií enantiomerně čist sloučenina pro nadcházející zkoušky klasický racemická usnesení bylo zapotřebí. Použili jsme Design of Experiment (DoE) zásady, paralelizace techniky a analytické dovednosti problému a nabídl, aby náš klient v osmi týdnech není jedna, ale dvě řešení, s širší škálu podmínek, aby se volby.

Závěrem lze říci, že každá alternativa má výhody a nevýhody. Nejen nákladů, musí být považovány za, ale časový tlak, technologické proveditelnosti a pokrytí důležitých intelektuální vlastnictví problémů pokud výrobek čelí regulační fází.

(1) Escitalopram (Lexapro / Cipralex)je jediný enantiomer citalopramu (Celexa/Cipramil).

(2) Esomeprazol (Nexium) je jediný enantiomer omeprazolu (generický nyní).

(3) FDA: Vývoj Nových Stereoizomerní Léky (viz FDA stránky)

(4) Drug and Therapeutics Bulletin 2006, 44, 73-77. (5) vyrobeno společností Lundbeck pomocí simulované chromatografie s pohyblivým ložem.