Cholesterol
Cholesterol biosynthesIsedit
Cholesterolu biosyntéza probíhá v hladkém endoplazmatickém retikulu prakticky ve všech buňkách obratlovců. Prostřednictvím studií izotopového značení Rittenberg a Bloch prokázali, že všechny atomy uhlíku cholesterolu nakonec pocházejí z acetátu ve formě acetyl koenzymu A. Trvalo přibližně dalších 30 let výzkumu popsat hlavní rysy biosyntézy cholesterolu, ale mnoho enzymatických a mechanistické údaje jsou neznámé datum. Hlavní kroky syntézy cholesterolu jsou:
| Popis | Reakce | počáteční Substrát | Enzym | konečný Produkt |
| Kondenzací dvou molekul acetyl-CoA | 2 Acetyl-CoA | Acetoacetyl CoA thiolase | Acetoacetyl-CoA- | |
| Kondenzaci molekuly acetyl-CoA s acetoacetyl-CoA | acetoacetyl-CoA a acetyl-CoA | HMG-CoA syntázy | 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) | |
| Redukce HMG-CoA do NADPH | inhibitory HMG-CoA | HMG-CoA reduktázy | Mevalonate a CoA | |
| Fosforylace mevalonate | Mevalonate | Mevalonate kinázy | Mevalonate 5-fosfát | |
| Fosforylace mevalonate 5-fosfát | Mevalonate 5-fosfát, | Fosfomevalonato kinázy | 5-pirofosfomevalonato | |
| Fosforylace 5-pirofosfomevalonato | 5-pirofosfomevalonato | Pirofosfomevalonato dekarboxyláza | 3-fosfomevalonato 5-pyrofosforečnan | |
| Dekarboxylací 3-fosfomevalonato 5-pyrofosforečnan | 3-fosfomevalonato 5-pyrofosforečnan | Pirofosfomevalonato dekarboxyláza | pyrofosforečnan Δ3-isopentenilo | |
| Izomerace z pyrofosforečnan isopentenilo | Pyrofosforečnan isopentenilo | Isopentenil pyrofosforečnan izomeráza | 3,3-dimetilalil pyrofosforečnan | |
| Kondenzace 3,3-dimetilalil pyrofosforečnan (5C) a pyrofosforečnan isopentenilo (5C) | 3,3-dimetilalil pyrofosforečnan a pyrofosforečnan isopentenilo | Geranil transferázy | Pyrofosforečnan geranyl – (. 10C) | |
| Kondenzace pyrofosforečnan geranyl – (10C) a pyrofosforečnan isopentenilo (5C) | Pyrofosforečnan geranyl-a pyrofosforečnan isopentenilo | Geranil transferázy | farnesyl Pyrofosfát (15C) | |
| Kondenzací dvou molekul farnesyl Pyrofosfát (15C) | 2 farnesyl Pyrofosfát | Ecualeno syntázy | Skvalen (30 C) | |
| Snížení skvalen tím, NADPH, který z nich vyhraje kyslík, který pochází z molekulárního kyslíku (O2) | Skvalen | skvalenepoxidázy | Skvalen 2,3-epoxidová | |
| Cyclization skvalenu 2,3-epoóxido | Skvalen 2,3-epoxidová | Lanosterolu cyklázy | Lanosterolu | |
| 19 reakce jsou po sobě jdoucí, není dosud plně objasněna zahrnující mnoho enzymů, které transformuje lanosterolu na cholesterol, a to prostřednictvím různých zprostředkovatelů, mezi které zimosterol a 7-dehydrocholesterol vyniknout | Lanosterolu | Cholesterol |
Cholesterolu biosyntéza.
Stručně tyto reakce mohou být rozděleny takto:
- Tři acetyl-CoA molekuly kombinují dohromady, aby vytvořily mevalonate, který je fosforylován na 3-phosphomevalonate 5-pyrofosforečnan.
- 3-Fosfomevalonát 5-pyrofosfát je dekarboxylován a defosforylován na isopentenylpyrofosfát.
- postupné sestavení šesti molekul isopentenylpyrofosfátu pochází ze skvalenu přes geranylpyrofosfát a farnesylpyrofosfát.
- Skvalenové cyklování dává lanosterol.
- Lanosterolu je převeden na cholesterol po mnoha po sobě jdoucích, enzymaticky katalyzované reakce zahrnující eliminaci tři methyl (–CH3) skupin, posunu dvojné vazby a snížení postranním řetězci dvojné vazby.
Degradace Cholesteroledit
Lidé nemohou metabolizovat struktura cholesterolu na CO2 a H2O. Neporušené jádro sterolů je odstraněn z těla a přeměněna na kyseliny a soli žlučových kyselin, které jsou vylučovány ve žluči do střeva, musí být zlikvidován ve výkalech. Některé intaktní cholesterol se vylučuje do žluči do střeva, který je přeměněn bakteriemi na neutrální steroidy, jako je koprostanol a cholestanol.
celková degradace cholesterolu a jeho derivátů se vyskytuje u některých bakterií; metabolická cesta však stále není známa.
Nařízení Cholesteroledit
produkci Cholesterolu u lidí je přímo regulována koncentrací cholesterolu přítomen v endoplazmatickém retikulu buněk, které mají nepřímý vztah k plazmatické hladiny cholesterolu přítomné v lipoproteiny o nízké hustotě (LDL). Vysoký příjem cholesterolu v potravinách vede k čistému poklesu endogenní produkce a naopak. Hlavní regulační mechanismus homeostázy buněčného cholesterolu zřejmě spočívá v komplexním molekulárním systému zaměřeném na SREBPs (proteiny 1 a 2 vázající regulační prvek sterolu). V přítomnosti kritické koncentrace cholesterolu v membráně endoplazmatického retikula, SREBPs vytvořit komplexy s další dva důležité regulační proteiny: SCAP (SREBP-štěpení aktivující protein) a Insig (inzulín indukovaný Gen) 1 a 2. Když koncentrace cholesterolu v membránách endoplazmatického retikula snižuje, Insigs nedistancují od SREBP-SCAP komplex, což umožňuje komplexní migrovat do Golgiho aparátu, kde SREBP je postupně štěpen S1P a S2P (site 1 a 2 proteázy: stránky 1 a 2 proteázy, respektive). Štěpený SREBP migruje do buněčného jádra, kde působí jako transkripční faktor vázající se na Sre (regulační prvek sterolu: sterolový regulační prvek) řady genů relevantních pro buněčnou a tělesnou homeostázu sterolů, které regulují jejich transkripci. Mezi geny regulované Insig-SCAP-SREBP systému jsou low-density lipoprotein receptor (LDLR) a hydroxy-methyl-glutaryl-CoA-reduktázy (HMG-CoA-reduktázy), omezení enzymu v biosyntetické dráhy cholesterolu.Následující diagram graficky ukazuje výše uvedené pojmy:
Po objasnění buněčné mechanismy endocytic vychytávání lipoproteinů, cholesterolu, práce, pro kterou jim byla udělena Nobelova Cena za Fyziologii nebo Medicíně v roce 1985, Michael S. Brown a Joseph L. Goldstein se podíleli přímo v objevu a charakterizaci SREBPs dráhy nařízení z těla cholesterol. Tyto zálohy byly na základě lepšího porozumění patofyziologii různých lidských onemocnění, především aterosklerotické cévní onemocnění, hlavní příčinou smrti v západním světě přes akutní infarkt myokardu a cévní mozková příhoda a základy farmakologie z nejsilnějších depurativní, diuretický, expektorační drogy: statiny.
je důležité si uvědomit, že hypolipidemické terapie byla trvale spojena s snížení všech příčin mortality, kardiovaskulární mortality a riziko mrtvice. Léčba statiny byla klasicky přisuzována vysoké frekvenci nežádoucích účinků, zejména na svalové úrovni ve formě myalgie. Randomizované, dvojitě zaslepené studie srovnávající statiny a placebo ukazují podobnou frekvenci myalgie u pacientů užívajících statiny a u pacientů užívajících pouze placebo, což prokazuje vliv sugesce na vnímání tohoto nežádoucího účinku. Tomu se říká nocebo efekt.
