Claudine Rodiny Proteinů, a Rakovina: Přehled
Abstrakt
Tight junctions jsou apikální buňka-buněčné adheze, které regulují paracellular propustnost a jsou rozhodující pro epiteliální buněčné polarity. Molekulární Architektura těsného spojení byla rozsáhle studována, což potvrdilo, že claudinova rodina proteinů je nedílnou součástí těsného spojení. Ztráta buněčné adheze buněk je stěžejní pro buněčnou transformaci a získání metastatického potenciálu; role klaudinovy rodiny proteinů však hraje v řadě patofyziologických událostí, včetně vývoje lidského karcinomu, teprve nyní se začíná chápat. Několik claudine myši knockout modely byly vytvořeny a rozmanitost fenotypů pozorovány jasně prokazuje jejich důležitou roli v udržování integrity tkáně v různých orgánech a naznačují, že claudins také podílet na buněčné jiné kontexty než tight junctions. Mechanismy regulace claudinu a jejich přesné role v normální fyziologii a nemoci jsou objasněny,ale zbývá ještě mnoho práce. V tomto přehledu, diskutovali jsme o koncepčním rámci týkajícím se claudinů a jejich potenciálních důsledků v rakovině. Předpokládáme, že v příštích několika letech bude pravděpodobně svědkem rozmachu našeho chápání potenciální role claudinů v regulaci tumorigeneze, což může, na oplátku, poskytnout nové přístupy k cílené terapii.
1. Úvod
Genetické změny, které se v různé geny, které jsou zodpovědné za udržování normální epiteliální fenotyp předložila jako hlavní důvod k deregulaci normální epiteliální fyziologie nicméně, to je dobře prokázáno, že genetické mutace jsou spojovány s různými podněty v oblasti životního prostředí. Kromě toho je přímá expozice různým karcinogenům prostředí považována za jeden z nejpravděpodobnějších zdrojů vyvolání neoplazie. Obecně je savčí tělo velmi selektivní ve svém absorpčním chování, které je regulováno velikostí a nábojem molekul, kterým je tělo vystaveno. Tight junctions, nejvíce apikální buněčné adhezi buněk, vzhledem k jejich buněčné umístění jsou odpovědné za tento výběr a jakékoliv kvalitativní nebo kvantitativní deregulace TJ charakteristiky mohou potenciálně změnit normální rovnováha zachována, což vede k abnormální buněčné fyziologie. Také normální regulace aktivace receptoru růstového faktoru v důsledku diferenciální distribuce receptoru a příslušných ligand může být ohrožena v důsledku nepravidelných těsných spojů . Narušení tight junction bariérové funkce a změny v propustnosti vlastnosti se ukázaly být spojeno s řadou patologických stavů, jako jsou poruchy ledvin, zánětlivé střevní onemocnění, plicní edém, průjem a žloutenka . Správná buňka-buňka a buňka-extracelulární matrix interakce jsou nezbytné pro normální fungování buněk epitelu a je známo, že různé buněčné adheze proteinů, jako je například E-cadherin, -catenin, nebo 1-inetgrin výkonu funkce jinak, než jejich normální buněčné adheze funkce při ztrátě normální buňka-buňka nebo buňka-ECM srůsty . Podobná hypotéza by mohla být vyslovena domněnka, že pro proteiny, které tvoří těsné spoje, které by pravděpodobně mohlo hrát ústřední roli v neoplastické proces přes vazební extracelulární milieu, do intracelulárních signálních drah a cytoskeletu. V tomto ohledu, ZO-1, tight junction protein, váže s Y-box transkripční faktor ZONAB, že bylo prokázáno zvýšení buněčné proliferace a snížení diferenciace . Nedávno bylo prokázáno, že Symplekin, další transkripční faktor, zvyšuje tumorigenicitu nádorových buněk tlustého střeva prostřednictvím upregulace claudinu-2 a ZONABU . Důležitější je, ZO-1 a ZONAB jsou lokalizovány v těsné křižovatce v diferencované a polarizované epitelové buňky, zatímco přemístit do buňky cytoplazma/jádro v proliferační nebo nediferencovaný karcinom buněk . V této knize, jsme se shrnout současné znalosti o roli těsného spojení se zvláštním důrazem na claudine rodiny proteinů v nádorových a potenciální příčinu a účinek asociace mezi expresí specifických claudine členy rodiny s růstem nádoru a progrese.
2. Těsná křižovatka a Tumorigeneze
těsné křižovatky (TJs) jsou nejvíce apikální mezibuněčné křižovatky v epiteliálních a endotelových buňkách. Dvě hlavní funkce definované pro těsné křižovatky jsou regulace paracelulární permeability prostřednictvím její bariérové funkce a udržování polarity buněk prostřednictvím funkce plotu . Tyto úvahy o polaritě, rozdělení, a bariérová funkce jsou základem fascinujícího vývoje v biomedicíně. Plotová funkce těsného spojení pomáhá udržovat polaritu buněk, čímž zabraňuje smíchání molekul v apikální membráně s molekulami v laterální membráně. Existují určité časy v jakékoli oblasti vědeckého výzkumu, kde člověk může být svědkem nového konceptu, který se formuje a získává přijetí. Zapojení epitelové bariéry členění v rozvoji epiteliální neoplazie je takové pojetí, že v současné době je akceptována a význam, i když je důležité zmínit, že “kořeny” tento koncept se vrátit mnoho let. Funkce těsného spojení, které je hluboce zapojeno do biologie rakovinných buněk, je epiteliální paracelulární permeabilita a ztráta polarity buněk .
koncepce epitelové bariéry členění zahrnuje tři vzájemně provázané prvky, které mají zásadním hlediskem při nádorových růstu a rozvoje: (i) v důsledku buněčné polarity, funkční růstový faktor receptory jsou za normálních okolností nachází na bazální-boční buněčného povrchu čelí intersticiální tekutiny a krevního oběhu; (ii) růstový faktor proteiny (ligandy pro tyto receptory) jsou často rozdělené na velmi vysoké koncentrace v luminální tekutiny v epiteliálních tkání; a (iii) brzy v procesu neoplazie, “narušení” se vyskytují v TJs tak, že relativně velké rozpuštěných látek, může projít přes epiteliální bariéry, které obvykle omezují jejich pohyb, jev, by se dalo nazvat “lesional úniku.”Například u kolorektálního karcinomu, vyjádření claudin-2, která byla v korelaci s epiteliální propustnosti zvyšuje, zatímco výraz claudin-1, nebo 7, které jsou v korelaci se zvýšenou TER je buď mislocalized nebo je snížena . To znamená, že koncept vyvinula, že TJ narušení v prekancerózní nádorová tkáň může zvýšit pravděpodobnost, že se to bude vyvíjet do frank karcinom z důvodu neustálé stimulace buněčného dělení zahájeno (prekancerózní buňky), které následuje rozpis přirozenou bariéru mezi růstové faktory a jejich receptory.
studie ukázaly , že epiteliální těsné spoje jsou dynamické struktury a podléhají modulaci během remodelace epiteliální tkáně , opravy rány , zánětu a transformace na nádory . Asociace abnormální funkce TJ a vývoj epiteliálního nádoru byla navržena dřívějšími studiemi ukazujícími změny ve strukturách TJ epiteliálních rakovin . Studie in vitro používající epiteliální buněčné linie prokázaly, že monovrstvy mohou být transformovány na vícevrstvé polyp podobné struktury onkogeny, jako je K-ras, nebo promotory nádoru Ester forbolu . Epiteliální vícevrstvé vrstvení bylo spojeno se zvýšenou permeabilitou TJ, aktivací proteinkinázy C – a fosforylací tj proteinů.
3. Claudins: Tight Junction Integrální proteiny
Tight junctions jsou komplexní mobilní subjektů a byly vždy nedostatečně prozkoumaným, zejména z důvodu nedostatku přesných znalostí z proteinů tvořících nich, a také vzhledem k obtížím spojeným s kterým se in vivo nebo in vitro modely pro určení skutečné funkční vlastnosti spojené s těmito proteiny. I když více proteinů s různými biologickými funkcemi, včetně nádorové supresory jako jsou APC, PTEN, nebo proteiny buněčné polarity, jako jsou Par-3, aPKC jsou lokalizovány v těsné junction umístění, to bylo jen v pozdní 1980, že biochemické a immunolocalization studie identifikovali 225 kDa proteinu zonula occludens-1 (0-1) jako první polypeptid výhradně spojené s TJ . ZO-2 a ZO-3, které jsou vysoce příbuzné ZO-1, byly identifikovány později . Studie genetické manipulace však naznačují, že zo-rodina proteinů, i když spojená s TJ, nejsou integrálními proteiny TJ. Immunolocalization oba světelné a elektronové mikroskopie bylo dále zjištěno, že všechny tři známé ZOs (ZO-1, ZO-2 a ZO-3) jsou umístěny výhradně na cytoplazmatický povrch TJs v bezprostřední blízkosti plazmatické membrány a ne v plazmatické membráně. Od té doby se počet integrální membránové proteiny spojené s TJ byly identifikovány v průběhu posledních let včetně occludin , junkční adhezní molekuly (JAM) , a claudine rodiny proteinů, které se skládá z nejméně 24 členů (viz Obrázek 1). Jamy jsou jednopásmové transmembránové molekuly podobné imunoglobulinu (Ig) a adheze nezávislá na mediátu. Jsou koncentrovány na TJs i AJs, a to nejen v polarizovaných epiteliálních a endotelových buňkách, ale také v hematopoetických buňkách všech linií . Tyto proteiny mohou tvořit homodimers nebo heterodimers vyrábět spárované prameny mezi sousedními buňkami, čímž určují charakteristické vlastnosti propustnost různých epiteliálních tkání . Okludin se čtyřmi transmembránovými doménami byl identifikován jako první TJ-specifický integrální membránový protein. Nicméně, occludin-nedostatečné viscerální endoderm buňky stále nesl dobře rozvinutá síť TJ pramenů, ukazuje na existenci dosud neidentifikované TJ-specifické integrální membránové proteiny .
Schéma prezentace tight junction umístění mezi epiteliální buňky a paracellular dopravy. Spodní část představuje těsné spojovací prameny a interakci jejich hlavních složek.
Pomocí stejné jaterní frakce zaměstnán identifikovat occludin, a prostřednictvím sacharózy gradientem, jeden 22 kDa kapela byla objevena jako domnělý román TJ integrální protein. Peptidové sekvenování odhalilo dva proteiny v tomto pásmu, které byly následně pojmenovány claudin 1 a 2 . Jméno claudin pochází z latinského slova “claudere”, což znamená zavřít. Nyní, výsledky několika studií od prvotního objevu claudin-1 a -2, bylo zjištěno, že claudine rodiny proteinů jsou hlavní integrální membránové proteiny, které tvoří páteř tight junctions . Rodina claudinů se skládá z 24 známých transmembránových proteinů vykazujících odlišné distribuční vzorce specifické pro tkáň a vývoj . Jsou detekovány jak v epiteliálních, tak v endotelových buňkách a tvoří komplex s okludinem a / nebo džemy . Claudins kódovat 20-27 kDa proteiny s čtyři transmembránové domény, dvě extracelulární smyčky, kde první z nich je výrazně delší než druhý, a krátké intracelulární karboxyl ocas (Obrázek 2). Poslední aminokyseliny této ocasu jsou vysoce konzervované v rámci rodiny a představují PDZ vazebné motivy: claudins 1-9 a 17 S/TYV, claudins 10 a 15 AYV, claudine 11 AHV, claudine 12 HTT, claudine 13 LDV, claudins 14, 18 a 20 DYV, claudine 16 TRV, a claudine 19 DRV. Prostřednictvím těchto motivů jsou claudiny spojeny s TJ PDZ obsahujícími proteiny ZO-1, ZO-2, ZO-3, PATJ a MUPP1 . Řada dalších cytosolové a jaderné proteiny, které obsahuje regulační proteiny Rab3b, Rab13, nádorové supresory jako PTEN, transkripční faktory, jako ZONAB, a HuASH1 také bylo prokázáno, že komunikovat přímo, nebo nepřímo s tight junction komplexu . Tyto interakce naznačují, že tight junctions, kromě toho, že působí jako překážky paracellular tok rozpuštěných látek, může hrát důležitou roli v regulaci dalších buněčných funkcí, jako je proliferace a nádorové suprese. Například mutace v CLDN14 vede k nesyndromické recesivní hluchotě a mutovaný gen CLDN16 byl spojen s dědičnou hypomagnezémií . Myši postrádající claudin11 (také známý jako Occludin Sertoliho Bílkovin) prokázaly absenci TJ prameny v myelinu listů oligodendrocyty a Sertoliho buněk ve varlatech . Vykazují mužskou sterilitu a zpožděné rychlosti axonálního vedení v centrálním nervovém systému. Nicméně, rozvíjející se údaje z boom studií souvisejících s claudins rakoviny se podílí claudine členy rodiny v široké škále lidské rakoviny a v tkáni specifickým způsobem.
Schematické znázornění struktury claudins. Claudiny jsou transmembránové proteiny s doménami 1 až 4 (TMD-1, TMD-2, TMD-3 a TMD-4) a extracelulární smyčky představují slibný cíl terapie. – Coohův terminál obsahuje doménu vázající PDZ, která prochází posttranskripční modifikací, která je důležitá pro přenos signálu.
4. Claudins a Rakovina
Od jejich objevení, literatury, pokud jde o stav claudins v různých druhů rakoviny se neustále rozšiřuje, a v kontrastu k obecnému si myslel, že claudins výraz by pokles při tumorigenezi jako tight junctions jsou ztraceny během buněčné transformace, claudins výraz se zdá pro změnu v tkáni specifickým způsobem. Tan et al. ukázaly, že exprese a distribuce claudin-1 je spojena s mobilní disociační stav v pankreatických nádorových buněk přes mitogen-aktivované protein kinázy 2 aktivace. Naproti tomu bylo zjištěno , že claudin-7 byl snížen u invazivních duktálních karcinomů, rakoviny hlavy a krku a metastazujícího karcinomu prsu . Na druhou stranu, Claudin-3 a -4 jsou často zvýšené u různých druhů rakoviny, včetně pankreatického duktálního adenokarcinomu, prostaty, dělohy, rakoviny vaječníků a rakoviny prsu při jaterní a renální karcinomy vyjádřil nižší úrovně claudins-4 a -5 . Zatímco nižší výraz claudin-2 byl také viděn v prsu a prostaty, karcinomů, vyjádření claudin-1 a claudin-7, které byly nezjistitelné v normální krční dlaždicového epitelu, zvýšená v cervikální neoplazie . Zvlástní je, že nedávné studie ukázaly, že exprese určitých claudins zejména claudin-1 a claudin-4 se zvyšuje během metastáz a genetické inhibice jejich vyjádření má hluboký vliv na metastatické schopnosti nádorových buněk, i když v tkáňové specifické módy . V tabulce 1 jsme shrnuli stav exprese členů rodiny claudinů u různých typů rakoviny. Intuitivně, mechanismus, který se snížil claudine vyjádření by mohlo vést k ohrožení TJ funkce, a tak neoplazie je snadné pochopit, ale jak se zvýšil claudine výraz přispívá k nádorové progresi, jak je popsáno zde a jiní, je méně jasné. Jeden věrohodný mechanismus je, že upregulace nebo aberantní tkáňová exprese některých klaudinů může přispět k neoplazii přímou změnou struktury a funkce TJ. Dále se předpokládá, že claudiny mohou také ovlivnit buněčné signální dráhy. Claudine proteiny jsou pravděpodobně zapojeny v signálních drah prostřednictvím vazebné domény pro ZO-1 v jejich karboxylové terminus . Je známo, že adhezní proteiny buněk hrají důležitou roli v buněčné transformaci, když jsou přemístěny z jejich normální membránové lokalizace, a mohou sloužit jako onkogenní molekula. Nejlepší studoval molekul je -catenin, který se sice sloužit jako mobilní-buněčné adhezní molekuly, pokud jsou vyjádřeny v jeho normální buněčná lokalizace, -catenin se stává onkogenní . Podobná funkční heterogenita by mohla být postulována pro claudiny, ale k podpoře takového pojmu jsou zapotřebí další studie.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
v tomto ohledu jsme nedávno prokázali biologický význam změněné exprese claudin-1 v buňkách rakoviny tlustého střeva. Zvýšení claudin-1 exprese byla pozorována u lidských primárního karcinomu tlustého střeva a metastázy vzorků a v buněčných liniích odvozených od primárních a metastatických nádorů ve srovnání s jejich normální protějšky . Důležitým zjištěním naší studie byla jaderná lokalizace claudinu-1 ve významné podskupině vzorků rakoviny tlustého střeva, zejména mezi podskupinou jaterních metastatických lézí. Je známo, že jaderná lokalizace několika proteinů buněčných spojů (-Katenin, ZO-1, ZO-2) koreluje s onkogenní transformací a proliferací buněk . Jak bylo uvedeno výše, -Catenin hraje dobře charakterizován dvojí roli v adhezi buněk (membrány, lokalizovaný) a v signální transdukci (cytoplazmatické a jaderné), což vede k epiteliální buněčné transformace. Dále, mutanti z TJ protein ZO-1, který již není lokalizaci v plazmatické membráně vyvolat dramatické epiteliální-mezenchymální přechod (EMT) Madin-Darbyho psích ledvinových já buněk . Podobně, genetické manipulace claudin-1 exprese u karcinomu tlustého střeva buněčných linií indukované změny v buněčné fenotyp, přičemž strukturální a funkční změny markerů epiteliální-mezenchymální přechod (EMT) a má významné účinky na růst xenografted nádory a metastázy v myších. Zejména nařízení E-cadherinu výraz a -catenin/Tcf signalizace se ukázal jako jeden z možných mechanismus claudin-1– závislé změny a tím navrhl komplexní souhry mezi různými mobilní-buněčné adhezní molekuly . Tam se hromadí důkazy o tom, že regulace genové exprese těsného spojení proteinů Wnt signální dráhy je součástí mechanismu, nezbytný pro diferenciaci epiteliálních buněk, což je nevyvážená v onkogenní transformaci. Navíc, Wnt závislé signální transdukce může být jeden způsob, jak ovlivnit bariérovou funkci, která je v podstatě určena epiteliální těsné spoje. V posledních letech se ukázalo, že řada složek nalezených v junkčních komplexech polarizovaných epiteliálních buněk má signální funkce zapojené do buněčného růstu a diferenciace . Aktivace Wnt dráhy vede ke stabilizaci -catenin, který se následně translocates do buněčného jádra a reguluje genovou expresi v souvislosti s lymphoid enhancer factor (LEF)/T-cell faktor (TCF) rodiny transkripčních faktorů . LEF / TCF jsou jaderné efektory bezkřídlé signální dráhy (Wg) / Wnt, která se podílí na regulaci buněčného osudu, diferenciace a polarizace . Mutace v genu pro adenomatózní polyposis coli (APC) tumor supresorový protein stabilizuje -catenin a mají být zásadní události v onkogenní transformaci buněk střevního epitelu, které se mohou vyvinout do adenomů a karcinomů . Exprese konkrétních členů rodiny claudinů může být regulována signální dráhou Wnt. Ukázalo se, že Claudin-1 a claudin-2 jsou cílovými geny regulovanými signalizací-Katenin . Nejen, že výraz claudin-1 výrazně snížila v reakci na snížení intracelulární -catenin tím, adenovirem zprostředkovaný přenos divokého typu APC do APC-deficientní buňky rakoviny tlustého střeva, ale také dva domnělé Tcf4 závazné prvky v 5′ doprovodná regionu claudin-1 byly potvrzeny být zodpovědný za aktivaci jeho transkripce . Dále se jaderné efektory signální dráhy Wnt vážou přímo na oblast promotoru claudin-2 a tím zvyšují aktivitu promotoru claudin-2. Dále prokázal přeslechy mezi Wnt signální dráhy a Cdx související transkripční aktivace s ohledem na claudin-2 promotoru-zprostředkované genové exprese . To naznačuje, že signalizace Wnt přímo reguluje promotor claudin-2 prostřednictvím komplexu LEF-1 / – Katenin a nepřímo zvyšuje expresi genu claudin-2 aktivací transkripce Cdx1. Důležitější je, genové exprese, jiné součásti z těsného spojení složité, ZO-1, byla potlačena po transientní exprese -catenin do lidské rakoviny tlustého střeva buněčných linií s nízkou endogenní -catenin, který je navrhl, aby přispěly ke ztrátě epiteliálních polarizace v nádorových buňkách . Dále je ve většině lidských kolorektálních karcinomů přítomna mutace genu APC (tedy aktivace kateninu a jaderná translokace). Dále je zajímavé, že rakovinné buňky tlustého střeva, které vyjádřil claudin-1 (HT29, SW480 a SW620) všechny harbor mutace v APC a aktivovali -catenin/Tcf signalizace. Naopak, RIE a buněk HCT116 express wild-type APC , a ani buněčné linie vyjadřuje detekovatelné hladiny claudin-1, a proto je uvedeno, že APC proteinu může regulovat claudin-1 exprese v -catenin/Tcf závislé/nezávislé způsobem. Podobná závislost exprese claudin-1 v buňkách rakoviny tlustého střeva na signalizaci APC a-Katenin byla také prokázána jinými . Metastáza je komplexní jev, který vyžaduje řadu specifických kroků, jako je snížená adheze, zvýšená motilita a invaze, proteolýza a odolnost vůči apoptóze . Claudinova exprese zvyšuje migraci / motilitu, jak ukazují jak Boydenovy komory, tak i testy hojení ran . Claudin-5 podporuje zpracování pro-MMP-2 pomocí MT1-MMP. Vyjádření claudin-5 nejen nahrazuje TIMP-2 v pro-MMP-2 aktivace pomocí MT1-MMP, ale také povýšen aktivace pro-MMP-2 je zprostředkován všechny MT-Mmp a MT1-MMP mutanti postrádající transmembránovou doménu (DeltaMT1-MMP) . Stimulace aktivace PROMMP-2 zprostředkované MT-MMP je také hlášena u dalších členů rodiny claudinů, včetně claudinu-1, -2 a -3 . Substituce aminokyselin nebo delece v ectodomain z claudin-1 zrušen tento stimulační účinek a přímá interakce claudin-1 s MT1-MMP a MMP-2 byla prokázána pomocí immunoprecipitation. MT1-MMP byl kolokalizován claudinem-1 nejen na hranicích buněk, ale také na jiných částech buňky . Zdá se tedy, že interakce MMP s claudins může hrát důležitou roli v tumorigenezi, invaze a metastázy zprostředkované claudine výraz. V našich studiích jsme pozorovali, že zvýšená exprese claudin-1 na buňky rakoviny tlustého střeva zvýšená aktivita obou MMP-2 a MMP-9, zatímco inhibice claudin-1 za následek významný pokles MMP-9 aktivita . Podobně nadměrná exprese claudinu-3 nebo 4 v ovariálních epiteliálních buňkách zvýšila aktivitu maticové metaloproteinázy-2 (MMP-2).
Claudinova exprese a funkce jsou regulovány na více úrovních a různými mechanismy . Delokalizace claudinů z membrány se zdá být běžná mezi transformovanými buňkami . Konstitutivní aktivace Ras nebo Ras-zprostředkované signální dráhy/s je jedním z prvních kroků při tumorigenezi, že je causatively spojené s neoplastickou transformaci. V Ha-Ras nadměrně exprimujících MDCK buňkách chyběly těsné spojovací proteiny claudin-1, okluze a ZO-1 v kontaktních místech buněk, ale byly přítomny v cytoplazmě . Inhibice aktivity MEK1 rekrutovala všechny tři proteiny na buněčnou membránu, což vedlo k obnovení funkce bariéry těsného spojení v buňkách MDCK . Nicméně, v dalším studiu, ačkoli pomocí buněk rakoviny prsu, MEK1 inhibice ani vliv na mRNA a proteinové hladiny claudin-1, occludin a/nebo ZO-1 ani nezmění subcelulární cytoplazmatické distribuce claudin-1, aby se více membrány specifické . Dále studie zahrnovaly proteinkinázu C do regulace TJs stimulací ester forbolu . Taky, nedávno byla prokázána regulace TJs závislá na pKa. Claudin-3 a -4 může být fosforylován v buňkách rakoviny vaječníků pomocí pKa, kinázy často aktivované u karcinomu vaječníků (obrázek 3). Dále modulace signalizace MAP kinázy specificky ERK 1/2 A P-P38, stejně jako PI-3 kináza mají hluboký účinek na těsné utěsnění křižovatky a claudinovou expresi . Podobně lysin deficientní protein kináza 4 (WNK4) může fosforylovat více klaudinů a zvýšit paracelulární permeabilitu . Většina claudine proteiny mají domnělé serin a/nebo threonin fosforylace míst v jejich cytoplazmatické karboxy-terminální domény. Důsledky diferenciální modulace způsobené těmito kinázami na tyto klaudiny je třeba určit, ale mohou přispívat k tumorigenezi vaječníků.
Schematické znázornění několika mechanismy podílí na regulaci exprese a funkce claudins. Přerušované čáry označují nepřímé dráhy a plné čáry představují přímé dráhy. Zkratky: HDAC-Histon deacetyláza; MAPKs-mitogenem aktivované proteinkinázy; transkripční faktor 3 související s RUNX3—Runt; FOXO1-vidlice box O-1; PAR3 / PAR6-defektní dělení; PI3K-Fosfoinositid 3-kinázy; NF-κ B-nukleární faktor kappa-světelný řetězec-enhancer aktivovaných B buněk.
Růstový Faktor receptory, které jsou důležité v regulaci buněčné proliferace a přežití včetně EGF, HGF a IGF receptory regulují claudine exprese a buněčné distribuce, i když opět v buňce/tkáni specifickým způsobem . Kromě toho nedávné studie týkající se střevního zánětu naznačují roli cytokinů včetně TNF-, INF-, IL-13 v regulaci exprese claudinů .
Endocytic recyklaci claudine bílkovin je také potenciální mechanismus claudine nařízení , a palmitoylation těchto proteinů má také bylo zjištěno, že vliv claudine proteinové stability. Na transkripční úrovni, transkripční faktory, jako Šnek , Cdx-2, HNF-a GATA-4 může vázat na promotor regiony různých claudine genů a ovlivňují jejich vyjádření. Dále jsme ukázaly, že střevní claudin-1 přepisy jsou regulovány Smad-4, známý tumor supresorový stejně jako inhibitory HDAC a tím podporují komplexní regulaci na několika úrovních .
5. Závěr
bez Ohledu na různorodé zdroje růstu rakoviny a/nebo heterogenita mezi pacienty s rakovinou, pokud jde o rakovinu pochází ze stejné tkáně zdroj, to je dobře přijímán, že Epitelové Mezenchymální Přechod (EMT) je buněčný případě, centrál na zahájení a průběh tumorigenezi. To vyvolává otázku: co mají tyto rozmanité druhy rakoviny společného? Důležitější je, že většina úmrtí souvisejících s rakovinou výsledek z nádorů epiteliálního původu a patří rakovina tlustého střeva, prostaty, močového měchýře, plic, jícnu, prsu, slinivky břišní, vaječníků a jater. I když se jejich diferencované vlastnosti liší, všechny jsou složeny hlavně z epiteliálních buněk, které sdílejí podobné základní rysy, včetně polarity a bariérové funkce. Vyvstává tedy otázka: co základem diferenciální vlastnosti a/nebo reakci na léčbu rakoviny mezi rakoviny pochází z různých epitelových orgánů, a to nezávisle na podobnosti mezi jejich základní stavební jednotky a jejich vlastnosti? Adheze mezi buňkami oslabuje nebo je ztracena během procesu EMT nebo jako dediferenciace epiteliálních buněk. Rozhodující roli E-cadherinu, hlavní složka adherens junction, v regulaci EMT je známo, nicméně to nepomůže pochopit rozmanitost/různorodost mezi nádory epiteliálního původu. Důležitější je, claudins jsou exprimovány v epiteliálních buňkách a v tkáňově specifickým způsobem a změny mezi claudine členů rodiny na rakovinu sledovat tkáňově specifické a někdy i kontrastní vzor. Tak, claudine rodiny proteinů může mít potenciál cue heterogenita mezi nádory epiteliálního původu a kromě toho, že užitečné markery mohou také pomoci stanovit terapeutické možnosti se hodí pro konkrétní typ rakoviny.
Poděkování
Tento článek byl podpořen NIH Granty CA119005, CA124977 (P. Dhawan), a 5P50DK044757 a P30DK058406 Pilotní projekty (A. B. Singh).
