ColciGel®: Vynikající Alternativou pro Akutní Dnu Světlice

: Gary E. Myerson, MD | Artritida & Revmatologie Gruzie, P. C.; Marc Alan Brenner, DPM, Ústav pro Diabetické Nohy Výzkumu; Robert L. – Pharm.D., Cph | ředitel, lékařské záležitosti, Gensco Pharma

ColciGel®
nedávno se objevil nový prostředek ColciGel® pro léčbu akutních vzplanutí dny. ColciGel je transdermální gelový přípravek kolchicinu (kolchicin v jeho homeopatickém stavu), který se aplikuje lokálně. ColciGel obsahuje Colchicinum 4X v proprietárním Organogelu, který se aplikuje přímo na místo akutních vzplanutí. Dodává se jako bezvzduchová 15ml nádoba, která dodává 0,25 ml ColciGel® na pumpu. Když se ColciGel® aplikuje na místo akutního vzplanutí dny, prochází dermální vrstvou a snižuje zánět a bolest spojenou se vzplanutím. Při lokální aplikaci přípravku ColciGel® vstupuje do systémového oběhu pouze minimální množství kolchicinu a dosahuje subklinických koncentrací <50 pg / ml. Kombinace vyhýbání gastrointestinálního (GI) systém a sub-klinické systémové cirkulace umožňuje ColciGel®, aby se zabránilo snášenlivost a bezpečnost problémů, které jsou běžně vidět s ústní kolchicin. Pacienti s ColciGel® hlásí 50% nebo větší snížení bolesti a zánětu během několika hodin a zlepšení úlevy od bolesti s dalšími aplikacemi. Typické nežádoucí účinky GI obvykle pozorované u perorálního kolchicinu nebyly pozorovány u transdermálního přípravku ColciGel®.

problémy se současnými terapiemi
primárním cílem léčby akutního vzplanutí dny je snížení bolesti a zánětu. Současné pokyny pro léčbu akutní dny American College of Rheumatology (ACR) jasně uvádějí, že čím dříve je zahájena léčba ke snížení bolesti a zánětu (do 24 hodin od nástupu), tím větší je odpověď. Naopak, čím delší je zpoždění v léčbě, kvůli čekání na lékaře jmenování nebo pokusem o léčbu s neefektivní agent (Nsaid nebo ústní kolchicin), méně pravděpodobné, že pacient bude mít kladný výsledek a často vést k dalším nákladům na zdravotní péči.

pokyny ACR pro akutní dny zahrnují použití nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), perorálního kolchicinu a kortikosteroidů k dosažení tohoto cíle. S každou z těchto terapeutických možností však existují značné obavy.

většina pacientů s akutním vzplanutím dny bude zpočátku sama léčit OTC NSAID, buď samostatně nebo v kombinaci s jiným lékem(tj. Mnoho z těchto pacientů, z nichž většina jsou více než 60 let věku, bude mít komorbidit, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, které může bránit dlouhodobé užívání vysokých dávek Nsaid z důvodu zvýšeného rizika infarktu a mrtvice, jak je uvedeno v Black Box varování pro tento lék třídy.

Ústní kolchicin, i když používá po staletí k léčbě dnavé záchvaty, je jen mírně účinné, ale spojeny s vysokým stupněm toxicity a nežádoucích účinků. Klinická studie perorálního kolchicinu s vysokou a nízkou dávkou v léčbě dnavých vzplanutí v roce 2009 prokázala, že léčba nízkými dávkami byla pacientům účinnější a lépe tolerována. Se schválením FDA Colycrs v roce 2012 se nízká dávka stala jedinou schválenou a indikovanou dávkou pro léčbu akutních vzplanutí dny.

klinické důkazy podporující nízké dávky ústní kolchicin byla přezkoumána van Echteld a uvedl, že: “na Základě pouze dvou publikovaných studiích, tam je low-kvalitní důkaz, že low-dávka (ústní) kolchicin, je pravděpodobné, že být efektivní léčba pro akutní dnu.”. V klinické studii s nízkou dávkou perorálního kolchicinu versus vysokou dávkou perorálního kolchicinu bylo 184 pacientů ve 3 skupinách (placebo bylo 3. skupinou) léčených po dobu 1 dne. Ve skupině s nízkými dávkami bylo dosaženo úlevy od bolesti pouze u 38% pacientů, ale bylo lepší než ve skupině s vysokými dávkami (33%) a placebem (15%). Ústní kolchicin léčba není účinná ve většině případů s 62% nízkých dávek pacientů a 67% vysoké dávky pacientů, kteří nedosáhli významné úlevu od bolesti.

perorální kolchicin může být spojen s velmi vysokým výskytem nežádoucích účinků. Asi 80% pacientů s vysokými dávkami má vedlejší účinky GI.Obvykle se jedná o průjem, nevolnost, zvracení a břišní křeče. Morris et al. při diskusi o perorální léčbě kolchicinem bylo uvedeno: “Vedlejší účinky nevolnosti, zvracení nebo průjmu jsou obzvláště obtížné snášet u pacientů, kteří jsou v bolesti, neschopní a nehybní z akutní dnavé artritidy.”Vedlejší účinky jsou méně s nízkou dávkou, i když nízká dávka perorálního kolchicinu může být také spojena s průjmem, břišními křečemi, nevolností a zvracením.7 Borstad hlásil, že 38% pacientů léčených nízkou dávkou ústní kolchicin měl průjem jako vedlejší účinek ve srovnání se 4,5% pacientů ve skupině placeba. GI vedlejší účinky perorálního kolchicinu mohou být závažné. Průjem může být závažný a může vést k dehydrataci a hospitalizaci. Většina hospitalizací pacientů s dnou je spojena s použitím perorálního kolchicinu.

Jedním z důvodů, že ústní kolchicin může mít závažné nežádoucí účinky, je, že existuje silný potenciál pro lékové Interakce (DDIs) s ústní kolchicin léčba. Kolchicin je metabolizován cytochromem P450-3A4 (CYP3A4) a transportován P-glykoproteinem (Pgp). Současné podávání s inhibitory CYP3A4 nebo Pgp může vést ke zvýšení koncentrací kolchicinu v oběhu. Protože koncentrace, při kterých je kolchicin účinný, jsou jen mírně nižší než koncentrace, které způsobují toxicitu, mohou být cirkulující koncentrace kolchicinu zvýšeny na toxické úrovně DDIs. Seznam léků Colcrys PI, které mohou způsobit DDIs, zahrnuje 26 léků plus grapefruitový džus., Perorální kolchicin může také způsobit rabdomyolýzu (myopatii), která může být zhoršena současným užíváním léků snižujících hladinu cholesterolu, které jsou spojeny s myopatií (statiny a fibráty). Tato obava přidává dalších 8 léků (mnoho z nich se běžně používá) na seznam léků s potenciálem pro významné DDI s perorálním kolchicinem. Toxicita kolchicinu je velmi závažná a může mít fatální následky.2 bylo hlášeno sto sedmnáct úmrtí na kolchicin při perorálním, IV nebo intramuskulárním podání. Více než polovina těchto úmrtí byla přičítána DDIs.

Kortikosteroidy jsou považovány za poslední z první linie léčby agentů vzhledem k vysoké perorální dávky potřebné a pravděpodobnost oživení útoky, pokud steroid je rychle zužující se dolů. Tyto léky jsou nejlépe podáván jako intraartikulární injekce v ordinaci lékaře nebo pohotovost nastavení, potlačení zánětu, ale generují další náklady léčby.

Závěr
ColciGel® je první řádek agent v léčbě akutní dnavé záchvaty a alternativa k ústní kolchicin u pacientů, kteří zkušenosti buď nežádoucí účinky (Nú), nebo kteří nemají dosáhnout vhodnou úlevu od příznaků. Vzhledem k tomu, že až 80% pacientů užívajících perorální kolchicin zážitek, některé úrovně související nežádoucí Účinky, jako je Nevolnost, Zvracení, Průjem, a nebo Břišní Křeče, a jen 38% z těchto pacientů dosáhlo 50% nebo větší úlevu v bolesti,a href=”#_edn4″> pacienti a lékaři potřebují lepší alternativu. ColciGel®, podávaný lokálně v místě zánětu, čímž obchází gastrointestinální trakt (a související nežádoucí účinky), je tou vynikající alternativou.

Shrnutí ColciGel® Výzkumu
ColciGel®, vyvinutý Gensco Pharma, je 4X útlum Colchicinium, homeopatické označení kolchicin, v kombinaci s patentovanou rozšířené transdermální základnu. Byla hypotéza, že nízká koncentrace Colchicinium by mohly být použity na místě záchvat dny, přerušení zánětlivé kaskády a vyvolat pozitivní klinický výsledek bez nežádoucích účinků spojených s ústní kolchicin formulace. Tato hypotéza byla podpořena dřívější výzkumy prokazují příznivé transdermální vlastnosti kolchicin a účinné zmírnění zánětu, sekundární monosodium urátu (MSU) krystaly, u zvířecích modelů pomocí transdermální cesta podání. Hypotéza byla ověřena následujícími testy a klinickými zkouškami.

vzorky transdermální formulace kolchiciniového gelu byly testovány In Vitro na uvolňování a difúzi léčiva přes syntetický model kůže(difúze Franzových buněk). Výsledky prokázaly vysokou rychlost uvolňování léčiva a významnou transmembránovou difúzi (tok).

Jakmile příznivé in vitro vlastnosti ColciGel® byla založena, testování na zvířatech, aby model farmakokinetické a bezpečnostní profil tohoto léku začalo. Testování na králících s využitím jednorázových a vícenásobných vysokých dávek vedlo pouze k minimální přítomnosti v séru a bez známek toxicity nebo podráždění kůže. Extrapolace těchto údajů na lidský model ukázala očekávanou sérovou hladinu pod klinickou významností.

lidské PK testování bylo provedeno u zdravých dobrovolníků s využitím jednorázových a opakovaných dávek (dávkování stohování) aplikace ColciGel®. Sériový odběr vzorků v séru nevedl k žádné detekovatelné přítomnosti kolchicinu u žádného ze subjektů. Opět nebyly zaznamenány žádné známky toxicity nebo nežádoucích účinků (ADR), včetně podráždění kůže. Tyto výsledky podporují přesvědčení, že ColciGel® nebude vykazovat stejný stupeň interakcí lék – lék (prostřednictvím cytochromu P450 3A4 jaterních enzymů dráhy) a související toxicita viděn s ústní kolchicin. Navíc, tyto výsledky a román cesta podání poskytuje důvěru v tvrzení, minimální gastrointestinální (GI) nežádoucí účinky, jako jsou běžné v perorální formě. Test proof of concept u malé skupiny pacientů13 s akutním GF byl proveden lékaři se zkušenostmi s léčbou dny. Výsledky byly působivé, u všech pacientů došlo k 50% nebo většímu snížení bolesti během 48 hodin od počáteční aplikace a zlepšení úlevy od bolesti s dalšími aplikacemi. Mnoho z těchto pacientů hlásí významné snížení bolesti a zánětu během několika hodin po počáteční aplikaci. Žádný nehlásil žádné nežádoucí účinky, včetně podráždění kůže nebo GI tísně. Tato předběžná data silně podporují účinnost přípravku ColciGel® při léčbě akutních dnavých erupcí.

dalším krokem pro Gensco je postmarketingová studie sledující vyšší počet pacientů a podskupin z hlediska variací účinnosti a incidence hlášených nežádoucích účinků. Tato postmarketingová otevřená studie se v současné době připravuje na spuštění.

stáhněte si PDF pro úplné shrnutí výzkumu ColciGel®.

Khanna, D., Khanna, P., et al. 2012 American College of Rheumatology pokyny pro léčbu dny. Část 2: terapie a protizánětlivá profylaxe akutní dnavé artritidy. Arthritis Care & Research, vol 64; no 10: pp1447-61.
FDA Consumer Update, červenec 9, 2015: www.FDA.Gov/forconsumers/consumerupdates
Terkeltaub, R. a., et al., Vysoké versus nízké dávkování perorálního kolchicinu pro časné akutní vzplanutí dny: Čtyřiadvacetihodinový výsledek první multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, paralelní skupiny, srovnávací studie s dávkou kolchicinu. Revmatická Artritida, 2010. 62 (4): s. 1060-8.
Colcrys Package Insert, Takeda Pharmaceuticals USA
van Echteld, i., et al., Kolchicin pro akutní dnu (přehled). Cochrane spolupráce, 2014 (8): p. 1-41.
Morris, I., G. Varughese a P. Mattingly, kolchicin v dnu. British Medical Journal, 2003. 327: s. 1275-1276.
Borstad, G., et al., Kolchicin pro profylaxi akutních vzplanutí při zahájení alopurinolu pro chronickou dnavou artritidu. Journal of Rheumatology, 2004. 31: 2429-2432.
8 Todd, B., et al., Posouzení souvislosti mezi léčbou kolchicinem a závažnými nežádoucími účinky. Farmakoterapie, 2012. 32 (11): s. 974-980.
Terkeltaub, R. a., et al., Nový algoritmus redukce dávky kolchicinu založený na důkazech k predikci a prevenci toxicity kolchicinu v přítomnosti inhibitorů cytochromu P450 3A4 / P-glykoproteinu. Revmatická Artritida, 2011. 63 (8): s. 2226-37.
Groff GD, Franck WA, Raddatz DA: Systémová steroidní terapie pro akutní dnu: klinické hodnocení a přehled literatury. Semin Artritida Revmatická. 1990, 19: 329-336.
Maduri S, Atla VR: formulace Kolchicinové masti pro léčbu akutní dny. Singapur J Med 2012 Nov; 53(11): 750-4
Hardevinder Pal Singh, Puneet Utreja: Elastický lipozomální formulace pro trvalé doručení kolchicin: In Vitro charakterizace a hodnocení In Vivo anti-dna činnost. AAPS J Vol 11, č. 1, březen 2009