Farmakodynamika Klonidin Terapie v Těhotenství: Heterogenní Mateřské Reakci Dopady Růstu Plodu

Abstrakt

klonidin je antihypertenzivum, které dosahuje svého hypotenzního účinku stimulací α2 adrenergních receptorů v mozkovém kmeni, čímž snižuje centrální adrenergní výdej. Mechanismus účinku je podobný mechanismu α-methyldopy, ale nástup účinku klonidinu je rychlejší. Výskyt závažných nežádoucích účinků je u klonidinu menší. Horváth a kol. hlásili úspěšné a bezpečné použití klonidinu jako antihypertenziva v těhotenství, ale hemodynamické účinky klonidinu při použití v těhotenství nebyly dříve hlášeny.1

Antihypertenzní terapie všech těhotných žen na University of Washington je individuální na základě neinvazivní měření srdečního výdeje (CO) s úmyslem nejen snížení krevního tlaku (BP), ale také normalizaci CO a vaskulární rezistence. Máme značné zkušenosti s užíváním klonidinu v těhotenství. Obecně jsme použili klonidin v řízené terapii k dosažení snížení vaskulární rezistence. Zjistili jsme, že zatímco klonidin účinně snižuje TK, hemodynamická odpověď je nekonzistentní, snižuje CO u některých pacientů a vaskulární rezistenci u jiných. Hlásili jsme, že nadměrné snížení CO nebo umožnění zvýšení vaskulární rezistence při léčbě TK v těhotenství může být spojeno se snížením růstu plodu.2,3

účelem tohoto šetření bylo nejprve popsat farmakodynamika klonidin v těhotenství se zvláštním důrazem na rozdíly v jednotlivých hemodynamické odpovědi. Za druhé, chtěli jsme zjistit, zda rozdíly v jednotlivých hemodynamických odpovědích měly vliv na růst plodu a porodní hmotnost. Nakonec jsme chtěli zjistit, zda vzor hemodynamické odezvy může být předpovězena mateřské vlastnosti nebo základní hemodynamické parametry, které by mohly být zjištěny bez neinvazivní měření CO.

Metody

retrospektivní kohortová studie byla provedena u pacientů péči na University of Washington Porodnické Hypertenze Kliniky. Všechny těhotné pacientky neléčené antihypertenzivy mají před léčbou hodnocení mateřské hemodynamiky a následná měření po léčbě. Studie byla schválena Výborem pro kontrolu lidských předmětů University of Washington.

studijní populace. Grafy byly přezkoumány v letech 1997 až 2007 za účelem identifikace subjektů zahájených monoterapií klonidinem po 16 týdnech gestačního věku. Těhotenství je spojeno s významnými změnami mateřské hemodynamiky v prvním a časném druhém trimestru. Ženy byly zahrnuty, když byla léčba klonidinem zahájena po 16 týdnech, aby se zabránilo těmto matoucím účinkům. Obecně byli pacienti léčeni klonidinem, pokud byla zvýšena jejich vaskulární rezistence. Subjekty byly vyloučeny, pokud nebyly k dispozici hemodynamické údaje po léčbě, pro léčbu jinými antihypertenzivy nebo pro akutní hypertenzní onemocnění, jako je preeklampsie nebo hypertenzní krize během intervalu studie. “Hypertenzní krize” byla definována rychle se zvyšujícím TK tváří v tvář antihypertenzní terapii vyžadující přijetí do nemocnice, léčbu síranem hořečnatým, podávání intravenózních tekutin a agresivní úpravu léků. Tyto klinické intervence by zmátly interpretaci hemodynamického účinku klonidinu. Subjekty nebyly vyloučeny pro rozvoj preeklampsie po druhém měření.

hemodynamická měření byla provedena bezprostředně před zahájením léčby klonidinem. Měření po léčbě bylo dalším hemodynamickým hodnocením po zahájení léčby. BP byl měřen v klidu v levé laterální ležaté poloze pomocí automatizované manžety (Accutorr; Datascope, Paramus, NJ). Objem zdvihu a CO byly měřeny pomocí dříve validované Dopplerovy techniky4, 5 (UltraCOM Cardiac Output Monitor; Lawrence Medical, Redmond, WA). Průměrný arteriální tlak (MAP) a celková periferní rezistence (TPR) byly vypočteny: MAP = (2dBP + sBP)/3; TPR = 80·MAP/CO.

hemodynamické odpovědi jednotlivých subjektů a skupin subjektů byly vyneseny na graf MAP vs. CO, kde TPR je reprezentován izometrickými liniemi vaskulární rezistence (obrázek 1a). Jednotlivé hemodynamické odpovědi byly rozděleny do jedné ze tří skupin: (i) ↓TPR, (ii) ↓CO, a (iii) Smíšené Reakce, jak je popsáno na Obrázku 1b.

Časově moči kolekce pro hodnocení clearance kreatininu a proteinurie byly shromážděny doma <1 týden před prvním hemodynamické měření a zahájení klonidin terapie.

multinomické logistické regresní model byl použit k určení, zda určité mateřské vlastnosti byly spojeny s skupiny odpovědí na léčbu klonidinem. Charakteristiky matky: věk, clearance kreatininu, dávka klonidinu a preexistující diabetes byly do modelu zařazeny jako nezávislé proměnné (kovariáty). Skupina hemodynamické odpovědi (↓TPR, CO CO nebo smíšená odpověď) byla závislá proměnná. Byl vypočítán poměr pravděpodobnosti každé mateřské charakteristiky a ty, které byly významně spojeny se skupinou hemodynamické odpovědi, byly testovány na zařazení do modelu.

multinomiální logistická regrese byla také použita k určení, zda existuje souvislost mezi skupinou hemodynamické odpovědi a novorozeneckou porodní hmotností. Nezávislé proměnné v tomto modelu zahrnovaly gestační věk porodu, index tělesné hmotnosti, chronická hypertenze, těžká preeklampsie, mateřský věk, a Rasa. Tyto kovariáty byly vybrány a priori. Novorozenecká porodní hmotnost byla hodnocena v krocích po 100 g.

percentily porodní hmotnosti byly vypočteny pomocí normativních údajů ze státu Washington.6 párový t-test byl použit k porovnání hemodynamických údajů před a po léčbě. t-Test, χ2 a Fischerovy přesné testy byly použity k porovnání charakteristik matek a výsledků těhotenství mezi skupinami. Významná srovnání byla upravena korekcí Bonferroni.

výsledky

bylo identifikováno sedmdesát dva žen, které byly léčeny monoterapií klonidinem. Jeden byl vyloučen pro akutní preeklampsii. Pět subjektů nemělo žádnou znatelnou změnu v BP nebo jiných hemodynamických měřeních, takže vektor změny nemohl být generován. Byli vyloučeni z analýzy dat kvůli obavám z nedodržení. Jejich vyloučení neovlivnilo hemodynamické výsledky(údaje nejsou zobrazeny). Pacienti byli léčeni perorální dávky 0,05 mg t.jsem.d. nebo 0,1 mg t.jsem.d. Jeden pacient byl ošetřen s klonidin patch pro celkem 0,4 mg/24h (8 týdnů mezi měřeními). Interval od zahájení klonidinu do hemodynamického měření po léčbě se pohyboval od 1 dne do 12 týdnů s průměrným 4týdenním intervalem mezi měřeními.

Tabulka 1 popisuje demografii kohorty. Léčba začala v pozdním druhém trimestru. Asijské ženy představovaly 25% kohorty. To je více, než by se dalo očekávat od etnického rozložení naší porodnické populace (12%). Demografické proměnné se mezi skupinami odpovědí nelišily. Ženy ve skupině ↓CO byly na vyšší dávce klonidinu (>0, 15 mg / den).

Tabulka 1

demografie Pacienta vyjádřené v znamená, mediány, a procenta

Tabulka 1

demografie Pacienta vyjádřené v znamená, mediány, a procenta

věk Matky, clearance kreatininu, klonidin dávkování, a pre-existující diabetes byly spojeny s odpovědí skupiny a testovány v regresní model. Byla provedena vícerozměrná analýza s použitím skupiny ↓TPR jako referenční skupiny. Kovariáty byly do modelu přidány postupně počínaje proměnnou s největším jednorozměrným efektem. Kovariáty byly v modelu zachovány, pokud se asociace změnila alespoň o 10%. Konečný model zahrnoval dávku klonidinu a clearance kreatininu u matky. Neprokázala statisticky významnou souvislost mezi těmito mateřskými charakteristikami a hemodynamickou odpovědí (Tabulka 2). Do studie bylo zařazeno šest žen s diabetem. Všech šest žen mělo vazodilatační odpověď na klonidin. Multivariační analýza byla opakována s výjimkou žen s diabetem. Výsledky se nezměnily (údaje nejsou zobrazeny).

Tabulka 2

Multinomické regresní model k identifikaci mateřské vlastnosti spojené s typ hemodynamické odezvy

Tabulka 2

Multinomické regresní model k identifikaci mateřské vlastnosti spojené s typ hemodynamické odezvy

Tabulka 3 popisuje hemodynamickou odpověď na klonidin. Pro srovnání jsou zahrnuty normativní údaje od 89 nulipar, u kterých se nevyvinula ani gestační hypertenze nebo preeklampsie.7 se všemi údaji dohromady byl pokles MAP spojen s poklesem TPR a mírným nárůstem CO. Střední hemodynamická odpověď je popsána na obrázku 1c tučným vektorem. Průměrný vektor však přesně charakterizuje odpověď jednotlivých subjektů. Různorodost odpovědí je popsán výběr jednotlivých odpovědí na Obr. 1c. Pevné vektory představují převážně vazodilatační účinek (↓TPR), který byl viděn v přibližně polovinu studijní skupiny. Tečkované vektory představují účinek podobný β-blokádě (↓CO), která byla přítomna přibližně ve třetině kohorty. U každé skupiny došlo ke snížení MAP, i když odezva ve skupině TPR byla skromnější. Skupina ↓CO zaznamenala Podstatné snížení srdeční frekvence (HR) s přidruženým snížením CO a velmi mírnou změnou TPR. Říct skupiny odpovědí jsou popsány na Obrázku 1d. Předčištění hemodynamický profil (např. MAPA, CO, HR, tepový objem, TPR), ani předpovědět reakci čemž svědčí podobné výchozí bod každé reakci vektor.

Tabulka 3

Mateřské hemodynamiky před a léčby klonidinem

Tabulka 3

Mateřské hemodynamiky před a léčby klonidinem

Tabulka 4 popisuje výsledky těhotenství. Jak by se dalo očekávat, mnoho žen dodáno před termínem, a kohorta zaznamenala vysokou míru preeklampsie. Myslím porodní hmotnost percentil byl nižší ve ↓CO Group (26.1), ve srovnání s ↓TPR Skupiny (43.6), P = 0.02.

Tabulka 4

výsledky Těhotenství

Tabulka 4

výsledky Těhotenství

hemodynamické odezvy skupina byla spojena s porodní hmotností při kontrole pro gestační věk dodávky, chronická hypertenze, věk matky, rasa, a index tělesné hmotnosti (Tabulka 5). ↓CO Skupina byla méně pravděpodobné, že být spojena s vyšší porodní hmotnost ve srovnání s ↓TPR Skupině (relativní riziko, poměr 0.81; 95% interval spolehlivosti 0.66–0.98) pro zvýšení porodní hmotnosti do 100 g. Smíšené Skupiny vykazovaly trend k nižší porodní hmotnosti dítěte vzhledem k ↓TPR Skupině (relativní riziko, poměr 0.83; 95% interval spolehlivosti 0.64–1.07).

Tabulka 5

Multinomické regresní model k identifikaci mateřské vlastnosti spojené s porodní hmotností

Tabulka 5

Multinomické regresní model k identifikaci mateřské vlastnosti spojené s porodní hmotností

Obrázek 2 popisuje změnu HR (ΔHR) pro každý subjekt podle kategorie odpovědi. Subjekty, které rodí děti v <10. percentilu, jsou identifikovány otevřeným kruhem. Ve skupině ↓CO bylo 9/22 (41%) porodní hmotnosti <10.percentil ve srovnání s 3/34 (8,8%) ve skupině ↓TPR (P = 0,008). Ženy ve skupině ↓CO byly náchylnější ke snížení HR. nicméně ΔHR sama o sobě nerozlišuje mezi skupinami. Zatímco 20/22 (91%) žen ve skupině ↓CO mělo snížení HR, pouze 20/41 (49%) žen se snížením HR bylo ve skupině ↓CO.

diskuse

bylo zjištěno, že klonidin má heterogenní hemodynamické účinky, pokud se používá k léčbě hypertenze v těhotenství. Padesát dva procent pacientů zaznamenalo primární snížení vaskulární rezistence. Dvacet dva procent zaznamenalo odpověď charakterizovanou snížením CO podobným jako u β-blokátorů. Ženy, jejichž odpověď byla charakterizována snížením CO porodených dětí s nižším percentilem porodnosti a zvýšeným výskytem porodní hmotnosti <10. percentilem. Zatímco snížení HR spojené s léčbou identifikovalo 91% žen se snížením CO, toto zjištění nebylo specifické.

Klonidin je centrálně působící adrenergní agonista s mechanismus účinku podobný α-methyldopa. Horváth a kol. provedl malou, randomizovanou studii, která navrhla podobnou účinnost kontroly BP mezi oběma činidly.1 i když je zjevná perorální clearance klonidinu v těhotenství zvýšena o 80% (440 ± 168 ml/min vs. 245 ± 72 ml / min), renální clearance se nezvyšuje.8 pouze 36% klonidinu se v těhotenství vylučuje v nezměněné formě močí ve srovnání s 59% u netěhotných subjektů.8 mechanismus zvýšeného metabolismu klonidinu v těhotenství ještě nebyl stanoven.

klonidin snížil TK našich těhotných subjektů o ~9 mmHg. Při souhrnném zkoumání se zdá, že snížení TK je způsobeno snížením TPR spojeným s mírným kompenzačním zvýšením CO. Průměrný hemodynamický účinek přesně nepopisoval účinek u jednotlivých subjektů. Třicet čtyři žen (53%) mělo jasnou vazodilatační odpověď. Dvacet dva (34%) mělo odpověď srovnatelnou s β-blokátorem, např.9 farmakokinetická odpověď je heterogenní a složitější než jiná hemodynamická činidla, která jsme studovali.9,10,11,12

již dříve Jsme uvedli, že základní hemodynamické podmínky spojené s hypertenzí v těhotenství jsou spojeny s různými výsledky těhotenství.13 Žen s hypertenzí se vyznačuje vysokou vaskulární rezistence (≥1,150 dyn·cm·sec−5) jsou v ohrožení pro děti doručena dříve (31.7 vs. 35.7 týdnů, P < 0,001) a nižší porodní hmotnost. percentil (18.7 vs. 38.3, P < 0.003). Vzhledem k vysoké výchozí hodnotě TPR v této kohortě byla těhotenství ohrožena sníženým růstem plodu.

v malé, randomizované studii, Butters et al. hlášeno snížení porodní hmotnosti u žen užívajících atenolol (až 200 mg / den) ve srovnání s placebem.14 v metaanalýze studií BP v těhotenství, von Dadelszen et al. hlášeny mírné snížení porodní hmotnosti (145 g/10mmHg snížení BP) související s léčbou BP v těhotenství nezávislý agent nebo třídy látek používaných.15 v randomizované studii včasné léčby vysokého CO k prevenci preeklampsie jsme hlásili mírné snížení porodní hmotnosti bez zvýšení plodů narozených při <10.percentilu.3 zejména nejmenší děti v naší studii byly spojeny se snížením CO na méně, než je průměr pro gestační věk normálních těhotenství. Ve zprávě o těhotné ženy s vysokou koncentrací a rizikové faktory pro pre-eklampsie léčených atenololem, zjistili jsme, že růst plodu <10. percentilu byla spojena s předchozí těhotenství komplikováno tím omezení růstu plodu, CO že spadl pod průměr pro gestační věk v normálním těhotenství, a cévní odpor, který se zvedl nad 1,150 dyn·cm·sec−5 (ref. 13). Souhrnně se zdá, že výchozí hemodynamický stav a hemodynamická odpověď na antihypertenzní terapii ovlivňují růst plodu.

v této zprávě se u žen léčených klonidinem vyskytla heterogenní odpověď. Ženy ve skupině ↓CO porodily děti s nižším percentilem porodní hmotnosti (26, 1 vs. 43, 6, P = 0, 02) ve srovnání se skupinou ↓TPR. Čtyřicet jedna procent dětí narozených do skupiny ↓CO bylo na <10. percentilu ve srovnání s 8,8% ve skupině ↓TPR (P = 0,008). Diferenciální účinek na růst plodu lze přičíst diferenciálním hemodynamickým účinkům léčiva. Alternativně by za pozorovaný účinek na růst mohly být zodpovědné neznámé faktory skutečně spojené s různými odpověďmi.

většina mateřských charakteristik, které jsme hodnotili v naší kohortě, nebyla spojena se skupinou hemodynamické odpovědi. Vyšší dávka klonidinu se vyskytovala častěji ve skupině s co. Vyšší koncentrace klonidinu v mateřské plazmě by mohla být určujícím faktorem typu skupiny odpovědí. V této kohortě nemáme hladiny klonidinu v séru, abychom tuto hypotézu vyhodnotili.

klonidin snižuje sekreci reninu, pravděpodobně snížením centrálního adrenergního výkonu. Těhotenství je stav vysoké reninové aktivity. Reninová aktivita u hypertenzních těhotenství je heterogenní. Individuální variace aktivity reninu během těhotenství komplikovaných hypertenzí může být částečně zodpovědná za heterogenní hemodynamickou odpověď na klonidin, kterou jsme pozorovali. Nemáme údaje o aktivitě reninu k testování této hypotézy.

heterogenní odpověď na léčbu klonidinem se zdá být spojena s dopadem na růst plodu. ↓CO Skupina měla menší děti, v souladu s připomínkami, které máme v souvislosti s léčbou atenololem když CO je menší než průměr pro gestační věk žen s normálním těhotenstvím. Podobné nálezy růstu plodu s klonidinem, který má jiný mechanismus účinku než atenolol, naznačují, že tento účinek je způsoben společným účinkem na hemodynamiku matky. V tomto bodě jsou tato pozorování týkající se mechanismu spekulativní. Náš návrh, že růst plodu může být pozitivně ovlivněn úpravou terapie po léčbě klonidinem na základě hemodynamické odezvy skupina vyžaduje potvrzení.

jak by se dalo očekávat, snížení HR charakterizovalo skupinu ↓CO s 20/22 ženami (91%) s ΔHR <0. Všechny děti v této skupině s porodní hmotností <10. percentil byly dodány pro ženy s redukcí v HR. V celé kohortě, ΔHR <0 identifikovány 12/14 dětí narozených v <10. percentil. Nicméně 41/64 žen (64%) celé kohorty mělo ΔHR <0. Zatímco pokles HR byl citlivý na předpovídání skupiny odpovědí a malých dětí, nebylo to příliš specifické.

v systému, jako je náš, kde CO může být a je rutinně měřeno neinvazivně, lze léčbu upravit na základě pozorované odpovědi. Dávka klonidinu může být snížena, pokud >0,15 mg / 24h a přímý vazodilatátor, jako je hydralazin, přidán ke snížení vaskulární rezistence a zvýšení CO. Při léčbě bez přínosu mateřské hemodynamiky je dosažení optimální terapie obtížnější, ale z našich zjištění lze nabídnout určitý směr. Za prvé, omezením dávky klonidinu na 0,15 mg / den a přidáním druhého činidla, jako je hydralazin, pokud je zapotřebí další snížení TK, se sníží pravděpodobnost účinku ↓CO. Za druhé, pokud je u klonidinu pozorován pokles HR, mělo by být znovu zváženo přidání vazodilatátoru, jako je hydralazin. I když by tato strategie opět snížila šanci na odpověď ↓CO, 33% žen, jejichž léčba byla změněna, nemuselo potřebovat další látku, aby se zabránilo odpovědi ↓CO. Pokud by BP nebyl nadměrně snížen, tato strategie by pravděpodobně neměla nepříznivé účinky.

naše studie je omezena retrospektivním hodnocením hemodynamických údajů u žen léčených klonidinem. Interval mezi měřeními nebyl standardizován, ale byl v průměru 4 týdny od sebe. Ačkoli hemodynamické změny v těhotenství jsou ve studovaném intervalu mírné (obrázek 1a), některé účinky přisuzované klonidinu mohly být způsobeny změnami způsobenými těhotenstvím. Na druhé straně, dlouhý interval mezi hodnoceními povoleno vyrovnání kompenzačních změn v hemodynamice spojené s ustáleném stavu nebo chronické terapie. Neměli jsme žádné přímé měřítko souladu s terapií. Pět subjektů bylo vyloučeno pro podezření na nedodržení. Alternativně může mít malý počet těhotných žen zanedbatelnou odpověď na klonidin. Naše studie nemusí být dostatečně napájena k vyloučení demografických proměnných, které by mohly být spojeny s odpovědí.

věříme, že klonidin je cenným nástrojem při léčbě hypertenze v těhotenství. Unikátní mechanismus účinku klonidinu může být důležitý při kontrole TK u žen s těžkou a rezistentní chronickou hypertenzí. Zatímco individualizovaný hemodynamický účinek lze dosáhnout přímým způsobem pomocí neinvazivních měření CO, tyto dosud nejsou běžně dostupné. Omezením celkové dávky klonidinu jako jediné látky a sledováním HR odpovědi však může být dosaženo režimu, který optimalizuje potenciál růstu plodu bez hemodynamických měření.

Poděkování

Tato studie byla podpořena Award Číslo U10HD047892 z Eunice Kennedy Shriver Národního Ústavu dětského Zdraví a Lidského Vývoje. Obsah je výhradně odpovědností autorů a nemusí nutně představovat oficiální názory Národního institutu zdraví dětí a lidského rozvoje Eunice Kennedy Shriver nebo národních institutů zdraví.)

zveřejnění

autoři nevyhlásili žádný střet zájmů.