Intravenózní Klonidin: Užitečné a Bezpečnost Sedace u Kriticky Nemocných Dětí

Cílem
Metody
výsledky
závěry
Klíčová slova
Úvod
Materiály a Metody
Statistiky
Výsledky
diskuse
závěr
etické schválení
finanční podpora
střet zájmů

Cílem

určit užitečnost a bezpečnost intravenózní infuze klonidin v kriticky nemocné děti.

Metody

Prospektivní single-centrum observační studie od ledna 2013 do prosince 2014. PICU z Nemocnice Sant Joan Déu.

výsledky

73 pacientů bylo zařazeno. Střední věk 7,9 měsíce. Důvody pro přijetí: respirační selhání (42,5%) a post-srdeční chirurgie (30,1%). Medián PICU délka pobytu: 14 dny. 72 pacientů bylo intubováno. Medián dnů užívání klonidinu byl 4. Důvod pro výběr klonidinu: ke zlepšení předchozí sedace. Nezjistili jsme žádné závažné nežádoucí účinky, ale nějakou asymptomatickou bradykardii.

závěry

klonidin se zdá být dobrou alternativou sedace u kriticky nemocných dětí.

Klíčová slova

Klonidin, Sedace, Kriticky nemocné dítě

Úvod

Kriticky nemocných dětí, kteří jsou přijati na Dětské Jednotce Intenzivní Péče (PICU) se často dostávají analgezie a sedace bolesti, pohodlí a bezpečnost. Navíc nové cíle sedace zahrnují údržbu fungování nervosvalového systému včasného na ventilační podpory, synchronizace pacienta na ventilátor a minimalizaci oběhové nežádoucí účinky při vyrovnávání pohodlí pacienta a kognitivní schopnosti .

Opioidy a benzodiazepiny jsou nejčastěji podávány, ale dlouhodobé užívání těchto léků je spojeno s tolerancí a odstoupení od smlouvy, potlačení respirační drive s delším větrání, zácpa a zpoždění střevní krmení .

Klonidin je smíšený alfa-1 a alfa-2 adrenergních receptorů s dominantní alfa-2 akce . To má sedativní účinek je zprostředkován vazbou na post-synaptických alfa-2 receptory v pontine locus ceruleus, snížení noradrenergní výstup a tím usnadnění střelby inhibiční neurony, hlavně, gama-aminomáselné kyseliny systému. Klonidin má analgetický účinek vazbou na alfa – 2 receptory v hřbetním rohu a supraspinálních místech a tím snižuje uvolňování látky P. Způsobuje také periferní vazodilataci a snížení systolického krevního tlaku, srdeční frekvence a srdečního výdeje snížením aktivity sympatického nervového systému. Klonidin má různé stupně afinity k jiným buněčným složkám nazývaným Neadrenergní Imidazolinová vazebná místa(naib). Zdá se, že hypotenzní účinek klonidinu by dlužil více jejich afinitě k jednomu typu naib, nazývanému I1 receptory.

protože klonidin je rozpustný v lipidech, proniká hematoencefalickou bariérou, aby dosáhl hypotalamu a dřeně . Nevyžaduje přeměnu na jinou látku před jejím působením a asi 20-40% je vázáno na protein. 50% léčiva se metabolizuje v játrech na neaktivní metabolity, které se vylučují močí s poločasem 8-18 hodin .

klonidin může poskytnout sedaci závislou na dávce s kardiovaskulární stabilitou a znatelným nedostatkem tolerance a vysazení léku. Tyto atributy naznačují, že klonidin může být užitečným kontinuálním intravenózním sedativem u kriticky nemocného dítěte .

použití klonidinu v pediatrii vzrostlo za posledních 10-15 let . Některé studie popisují blahodárné účinky klonidinu pro premedikaci v pediatrické anestezii, prevence vzniku neklid, prodloužení pooperační analgezie jako doplněk k regionální anestezie, snížení výskytu pooperační zvracení, a léčba vzniku deliria . Klonidin může být také použit při léčbě opiátů z vysazení, poruchy pozornosti / hyperaktivity, Tourettova syndromu, schizofrenie a Korsakoffova syndromu .

Nicméně, zprávy o jeho použití jako intravenózní sedativní a analgetické u kojenců a v PICU nebyly dostatečně zkoumány .

prvním cílem této studie bylo popsat použití intravenózní infuze klonidinu společně s dalšími sedativy. Vedlejší účinky klonidinu byly také zaznamenány v naší studii, která byla druhým cílem.

Materiály a Metody

Toto je jeden-centrum, prospektivní, observační studie zkoumající účinnost a bezpečnost intravenózní infuze klonidin u kriticky nemocných pacientů.

studie byla provedena od ledna 2013 do prosince 2014 v Pediatrické Jednotce Intenzivní Péče z terciární péče nemocnice (Hospital Sant Joan de Déu) v Barceloně (Španělsko).

Zahrnuli jsme všechny pacienty léčené kontinuální infuzí klonidinu přijatého do PICU. Nemáme žádná kritéria vyloučení.

shromážděné údaje zahrnuty pohlaví, věk, Pediatrické Riziko Úmrtnosti (PRISM), důvod přijetí, délka pobytu na PICU, dní mechanické ventilace a inotropika, klonidin maximální a minimální dávka, důvod pro výběr, důvod pro odstoupení od smlouvy a současně sedace.

Podle protokolu jsme začít intravenózní klonidin jako doplněk k sedaci po 7 dnech intubace s cílem odstavení dalších sedativ a jako prevence odstoupení od smlouvy. Používá se také u hemodynamicky nestabilních pacientů (definovaných jako krevní tlak nižší než 10.percentil) jako první možnost místo midazolamu nebo když byli naši pacienti nestabilní po zahájení midazolamu.

tato studie byla schválena místní etickou komisí. Písemný informovaný souhlas byl získán od všech rodičů.

Statistiky

Kategorické proměnné byly vyjádřeny jako procenta a kontinuální proměnné jako mediány s 25-75 mezikvartilové rozpětí. Použili jsme Studentův t test nebo Wilcoxonův test k porovnání mediánů, v závislosti na distribuci. Statistická významnost byla definována na p

Výsledky

Tabulka 1: Demografické charakteristiky vzorku. Zobrazit tabulku 1

Tabulka 2: sedativní dávky před a po zavedení klonidinu. Zobrazení Tabulky 2

důvody pro zastavení klonidin byly: před extubace u 12 pacientů (o 16,4%), pomalu snižovat dávky a změnit perorálním podání v 52 (71.2%), a smrt pacienta tím, že jiné příčiny v 5 (6.8%). U 4 pacientů (5.5%) klonidin byl zastaven kvůli sinusové bradykardii (srdeční frekvence nižší než 10. percentil), která ustoupila po přerušení léčby. Tito pacienti nemají jiné důvody pro bradykardii.

nebyl zjištěn žádný závažný nežádoucí účinek klonidinu na srdeční rytmus. Klonidin nezpůsobil nízký krevní tlak, což vedlo k další inotropní potřebě dosáhnout cílového krevního tlaku.

diskuse

pokud jsme přezkoumali, tato studie je jedním z největších prospektivních průzkumů intravenózního podávání klonidinu zaměřených na kriticky nemocné děti. V posledních letech však byl pozorován nárůst studií o použití alfa-agonistů, jak ukazuje systematický přehled publikovaný v literatuře nedávno . Data jsou velmi heterogenní, což brání získání dobrých závěrů.

podle našich zkušeností jsme použili intravenózní klonidin velkému počtu dětských pacientů se širokým rozsahem věku a patologie; nicméně dvě hlavní příčiny přijetí byly respirační selhání a post-srdeční chirurgie.

klonidin se pravidelně používá jako analgetikum a sedativum v UK PICU . Konsensuální pokyny pro sedaci a analgezii u kriticky nemocných dětí doporučují dávku intravenózního klonidinu 0, 1-2 mcg / kg / h . V naší studii jsme použili rozmezí dávek až na 3 mcg/Kg/h. Když jsme nebyly zjištěny významné nežádoucí účinky na vyšší dávky jsme použili, naše malá velikost vzorku nám brání vyvodit závěry o bezpečnosti při nejvyšších dávkách.

hlavním důvodem použití klonidinu bylo zlepšení předchozí sedace (80,8%), jak bylo popsáno v nastavení kritické péče . Klonidin má mnohostranný profil: sedace v kombinaci s arousability a zachování respirační drive umožňuje využití moderní ventilační techniky se snižuje nitrohrudní tlak, a proto, lepší odvykání od mechanické ventilace. Pichot a kol. také popisuje, snížení spotřeby kyslíku, zachování renálních funkcí, snížení metabolismu bílkovin, snížení arteriální impedance, zlepšení levé komory srdeční výkon, zachování cévní reaktivita na exogenní aminy, zachování srdeční baroreflexu reaktivita, zachování vazomotorickou aktivitu baroreflexu v kombinaci s nižším tlakem, bod nastavení, a zlepšení prokrvení tkání .

použili jsme také intravenózní klonidin jako prevenci vysazení (11%). V některých studiích bylo zjištěno, že být efektivní analgetické a sedativní a je zajištěna hemodynamické stability tím, že snižuje abstinenční příznaky, jako je vysoký krevní tlak, tachykardie a horečka po kardiovaskulární chirurgie u dětí léčených s midazolamem a fentanylem, ve věku 0-24 měsíců .

nejdůležitější studie byly publikovány v roce 2014 Wolf, et al. a Hunseler, et al., který dospěl k závěru, že klonidin jako intravenózní kontinuální infuze je dobrou alternativou v kombinaci s jinými sedativy . Naši pacienti dostávali další sedativa spojená s klonidinem jako opiáty nebo benzodiazepiny, což umožňuje významně snížit dávku těchto léků.

snížení sedace po asociaci intravenózního klonidinu bylo zvláště významné u opiátů, benzodiazepinů, propofolu a levomepromazinu, léků, které by mohly mít významné vedlejší účinky. Tato skutečnost je obzvláště důležitá, protože nám umožňuje zlepšit globální bezpečnostní profil u našich pacientů.

v první studii provedené Wolf, et al. v randomizované, dvojitě zaslepené studii léčili 61 pacientů klonidinem ve srovnání s 59 pacienty léčenými midazolamem. Dospěli k závěru, že klonidin je pravděpodobně nákladově efektivním sedativním činidlem v PICU ve srovnání s midazolamem. Rebound hypertenze se nezdá být významný problém, ale vzhledem k jeho účinkům na srdeční frekvenci, konkrétní kardiovaskulární pozornost musí být přijata při načítání a začátkem infuze fáze.

ve druhé studii provedené Hünselerem zahrnuli 212 novorozenců a kojenců mladších než 2 roky do randomizované a dvojitě zaslepené studie. Pacienti dostávali klonidin (100) nebo placebo (112) v den 4 po intubaci, a fentanylu a midazolamu byly upraveny k dosažení stanovené úrovně analgezie a sedace. Autoři dospívají k závěru, že kontinuální infuze klonidin (1 mcg/kg/h) ve větraných novorozenců snížena fentanylu a midazolamu poptávky s hlubší úrovně analgezie a sedace, bez výrazných vedlejších účinků. Podle těchto studií se klonidin jeví jako dobrá alternativa ke snížení dávky sedativ, jak jsme pozorovali v naší studii.

V jiné studii, provedené Ambrose , intravenózní klonidin v kombinaci s midazolamem za předpokladu, na dávce závislou sedaci, ve větrané kriticky nemocných dětí bez nežádoucích účinků na kardiovaskulární výkon a dosáhnout uspokojivé sedace skóre. Je to důležité, protože padesát čtyři našich pacientů vyžadovalo inotropní terapii a zajištění hemodynamické stability je důležitým faktem při rozhodování, které sedativum je vhodné pro každého pacienta. Ačkoli jedním z účinků klonidinu je hypotenze, v naší studii jsme ji nepozorovali. Pravděpodobně skutečnost, že mnoho pacientů podstoupilo inotropní léčby vyhnout tento účinek, i když výrazně zvýšit dávky.

Duffet, et al. studoval účinky perorálního klonidinu (5 mcg/kg) u mechanicky větraných dětí. Oni zapsaných dětí ve věku od 1 měsíce do 18 let v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pilotní studii. Dospěli k závěru, že klonidin může být dobrým adjuvans k sedaci u těchto pacientů . Ačkoli existují různé způsoby podání, naše studie se zaměřila na intravenózní infuzi. Výhody a nevýhody se zdají být podobné.

Lowery, et al. hlásil dlouhodobé užívání asi čtyři a půl měsíce u kriticky nemocného novorozence jako doplněk k sedaci a léčbě bolesti .

výskyt atrioventrikulárního bloku byl opakovaně popsán jako vedlejší účinek klonidinu . Klonidin vede ke zpomalení sinusu a depresi nodálního vedení, což je méně důležité než ty, které byly pozorovány po podání beta-blokátorů. Prodloužení PR intervalu je výraznější, když je výchozí PR interval dlouhý .

Dawsonová uvádí případovou studii 10-rok-starý chlapec, s sinusová arytmie, bradykardie (frekvence 46 tepů/minutu), prvního stupně srdeční blok a několik nonconducted P vlny. V roce 1994 Chandran popsal abnormální nálezy EKG u dětí užívajících relativně nízké dávky klonidinu . Nicméně Kofoed, et al. prokázala nutnost EKG před léčbou při hodnocení srdečních účinků a obtíže při oddělování změn vyvolaných léčivem od variability, která nesouvisí s účinky léku. Ve své studii pozorovali několik abnormalit, které by mohly být připisovány srdeční účinky klonidinu v nepřítomnosti pre-zpracování dat, a některé variace, které nebylo způsobeno účinky drog, ale variabilitě měření Ekg v průběhu času.

V naší studii, jsme neměli zkušenosti žádné závažné nežádoucí účinky klonidinu na srdeční rytmus, a i když u čtyř pacientů klonidin byl zastaven poté, sinusová bradykardie, to byla asymptomatická a vymizely po ukončení léčby, který byl také popsán v literatura . Tito pacienti měli stejný věk a dostávali podobné dávky klonidinu než ti, kteří netrpěli bradykardií.

respirační depresivní účinek byl popsán v klonidin otravy dětí 19 a několik kazuistiky popisující apnoe u předčasně narozených dětí, ex-předčasně narozených dětí a novorozenců v souvislosti s ocasní Klonidin .

tato studie má určitá omezení. První z nich je, že naše data jsou založena na jediné nemocniční studii provedené s relativně malou velikostí vzorku, která postrádala statistickou sílu. Nepoužívali jsme sedaci / abstinenční skóre k vyhodnocení účinnosti léků v době studie, pouze podle uvážení lékaře. V současné době je použití těchto skóre bylo standardizováno v naší jednotce. Za druhé, neměli jsme srovnávat klonidin s dexmedetomidinem, protože jsme neměli tento lék v naší nemocnici. V literatuře neexistují srovnání mezi klonidinem a dexmedetomidinem z hlediska účinnosti nebo vedlejších účinků, pouze srovnání každého léku zvlášť se zbytkem sedativ. Mohl by to být zajímavý bod ke studiu. Nakonec jsme nebyli randomizovanou studií, neporovnali jsme účinnost tohoto léku nad jinými sedativy.

Další prospektivní studie klonidin jako doplňková sedativa jsou oprávněné, a měla by zahrnovat přísné nařízení současně podávaných opioidů a benzodiazepinů, aby se minimalizovalo proměnné, které mohou zkreslit interpretaci pacientova reakce.

závěr

klonidin v kontinuální intravenózní infuzi je dobrým lékem pro použití jako sedativum nebo k léčbě abstinenčního syndromu. Kromě toho významně snižuje další sedativní léky, které by mohly mít významné nepříznivé účinky. V našem prostředí je málo zkušeností, ale zdá se, že je to bezpečná droga.

etické schválení