Klomifen Versus Metformin pro indukci ovulace u syndromu polycystických vaječníků: vítězem je ….

30letá žena nulligravida má hirsutismus, amenoreu, obezitu a neplodnost. Touží otěhotnět co nejdříve. Nálezy při fyzikálním vyšetření patří krevní tlak 120/82 mm Hg, index tělesné hmotnosti (BMI) 41 kg/m2 a obvod pasu 99 cm (39.). Má acanthosis nigricans, skóre Ferriman-Gallwey hirsutismu 13, A žádná virilizace. Její hysterosalpingogram a analýza spermatu jejího partnera jsou normální. Je stanovena diagnóza syndromu polycystických vaječníků (PCOS).

předepíšete Klomifen nebo Metformin k léčbě její anovulační neplodnosti?

PCOS a neplodnost jsou běžné problémy postihující 6 a 8% žen v reprodukčním věku (1, 2). Anovulace nebo oligo-ovulace je příčinou neplodnosti v přibližně 25% případů (3). PCOS je zase nejčastější příčinou anovulační neplodnosti (4).

u žen s PCOS a neplodností a normálním BMI zahrnuje počáteční přístup k indukci ovulace výběr klomifenu nebo metforminu. Ovulace-indukující vlastnosti, jsou clomiphene a metformin odrážet základní patofyziologie PCOS, ve kterém oba reprodukční osy abnormality (zvýšení GnRH pulsní frekvence a zvýšení LH) (5) a metabolických poruch (inzulínová rezistence, metabolický syndrom, nadbytek viscerálního tuku činnosti, a endoteliální zánět) (6) přispět k anovulace a infertilita. Klomifen pravděpodobně zlepšuje ovulaci u žen s PCOS částečným blokováním negativní zpětné vazby estradiolu na sekreci FSH, což má za následek zvýšenou sekreci gonadotropinu hypofýzy (7). Metformin pravděpodobně zlepšuje ovulaci u žen s PCOS snížením glukoneogeneze, zlepšením citlivosti na inzulín a snížením produkce ovariálních androgenů (8, 9).

objev, že metformin je účinný při indukci ovulace u žen s PCOS, představuje významný pokrok v klinické endokrinologii (10). Placebem kontrolované studie jasně ukazují, že metformin je lepší než placebo pro indukci ovulace u neplodných žen s PCOS (11). A Cochrane přezkum klinických studiích porovnávajících metforminem oproti placebu pro indukci ovulace u žen s PCOS, uvádí, že léčba metforminem je účinnější než placebo v dosažení ovulace s odds ratio 3.9 (confidence interval, interval spolehlivosti 2.3–6.7). Autoři (11) z Cochrane review dospěla k závěru, že metformin je efektivní léčba anovulace u žen s PCOS, a “Jeho volba jako první linie agenta, se zdá oprávněná, … “

relativní klinická účinnost clomiphene vs. metformin zůstává kontroverzní. V největší přímé studii klomifenu vs. metforminu Legro et al. (12) uvádí, že léčba klomifenem vedla k významně vyšší živé porodnosti než metformin (23 vs. 7%) (Tabulka 1). Pozitivní rysy této studie zahrnují velkou velikost vzorku, více center, živé narození jako primární výsledek a Národní instituty sponzorství a koordinace zdraví. Autoři dospěli k závěru, že klomifen je lepší než metformin jako terapie první linie neplodnosti u žen s PCOS.

Nicméně, výjimka z údajné nadřazenosti clomiphene nad metformin je, že indukované ovulace s klomifen je spojena s větší mírou dvojčata a trojče těhotenství než metformin (12). Vícečetné těhotenství má za následek významnou novorozeneckou a mateřskou morbiditu a novorozeneckou úmrtnost (13). Pokud je hlavním cílem léčby neplodnosti dosažení jedinečného těhotenství pro všechna těhotenství, pak je metformin lepší než klomifen.

na rozdíl od zprávy Legra et al. (12), několik malých studií uvádí, že léčba klomifenem a metforminem je spojena s podobnou mírou ovulace a těhotenství (14-16). Například ve studii uvedené v tomto čísle Palomba et al. (14) uvádějí, že 6-měsíční clomiphene nebo léčby metforminem v kumulativní těhotenství sazby z 49 a 63%, respektive (P = 0.2). V této studii byl klomifen zahájen standardní dávkou 50 mg denně po dobu 5 d se zvýšením až na 250 mg denně po dobu 5 d, pokud nedošlo k ovulaci. Naproti tomu ve studii hlášené Legro et al. (12), maximální dávka clomiphene byla 150 mg denně po dobu 5 d. V Palomba et al. (14) studie, metformin podáván v dávce 850 mg dvakrát denně, jak rychlým uvolňováním, dávku o něco nižší než cílová dávka je 2000 mg podáván jako rozšířené uvolňováním v Legro et al. (12) studie. V klinické studii dříve hlášené Palomba et al. (15), nonobézské ženy s PCOS a neplodností léčené metforminem měly vyšší živou porodnost než ženy léčené klomifenem(58 vs. 19%). Různé výsledky těchto klinických studií nebyly dostatečně vysvětleny. Heterogenita pacientů, včetně rozdílů v genotypu, BMI, a cirkulující hladiny androgenů, může představovat některé rozdíly. Průměrný BMI subjektů ve studiích hlášených Palomba (14, 15)a Legro (12) et al. byly diametrálně odlišné: 27 a 36 kg / m2. Je však nepravděpodobné, že rozdíl v BMI je hlavní příčinou heterogenity hlášených nálezů. V Legro et al. (12) studie, když byly výsledky stratifikovány BMI, zůstal klomifen lepší než metformin ve všech vrstvách BMI (Tabulka 1). Rozdíly v genotypu mohou představovat určitou heterogenitu. Legro et al. (12) studie zahrnovala subjekty z celé řady etnických a rasových prostředí, zatímco Palomba et al. (14, 15) studie byly provedeny u převážně homogenní italské populace. Další možností je, že mezi subjekty v různých studiích byla významná heterogenita v souladu s léčivy. Nesouhlasné výsledky těchto studií zůstávají matoucí,ale pro případ, který byl předložen dříve, je bezpečné léčit neplodného pacienta s BMI 41 kg / m2 jakýmkoli lékem vyvolávajícím ovulaci?

epidemie obezity zvyšuje prevalenci žen s kombinací morbidní obezity, anovulace a neplodnosti. U mladého pacienta s morbidní obezitou nemusí být okamžitá indukce ovulace klomifenem nebo metforminem nejmoudřejší klinickou intervencí. Obézní ženy jsou vystaveny zvýšenému riziku mnoha nepříznivých výsledků těhotenství, včetně vrozených malformací, gestačního diabetu, makrosomie, preeklampsie a zvýšeného rizika císařského porodu (17). Celkové zdraví ženy může být nejlépe zvýšeno nejprve dokončením endokrinního hodnocení k posouzení metabolického stavu pacienta. Po tomto vyhodnocení by měla být pacientka vedena k dosažení zdravější hmotnosti před pokusem o těhotenství.

endokrinní vyšetření by mělo zahrnovat glukózový toleranční test k posouzení pacienta na přítomnost nediagnostikovaným diabetem nebo s poruchou glukózové tolerance (18). Z obézních žen s PCOS má 10% nediagnostikovaný diabetes a 35% má zhoršenou glukózovou toleranci (19). Samotná glukóza nalačno není dostatečně citlivá k detekci žen s PCOS s rizikem zhoršené glukózové tolerance (20). Měření glukózy nalačno s triglyceridy a lipoproteinem a cholesterolem s vysokou hustotou však pomůže určit, zda má pacient metabolický syndrom. Je-li to vhodné, mohou být zaručena měření TSH, prolaktinu a androgenů, např. testosteronu a dehydroepiandrosteronsulfátu. Před indukcí ovulace může být genetické poradenství užitečné k posouzení pacientky komplexních možností genetického testování dostupných před těhotenstvím i během těhotenství.

Pro mladé morbidně obézní pacient s anovulace a infertilita, 6 – ti do 18-ti měsíční terapie se zaměřením na diety a zlepšení metabolického stavu, může být nejlepší přístup, než vyvolání ovulace s klomifen nebo metforminem. Počáteční pilotní studie naznačují, že změny životního stylu, včetně stravy (21), léků na hubnutí (22) a případně bariatrické chirurgie (23), mohou být užitečné při dosažení zdravé hmotnosti a zlepšení metabolické rovnováhy. Úbytek hmotnosti v rozmezí 15% tělesné hmotnosti zlepšil míru spontánní ovulace a těhotenství u žen s PCOS (24). Úbytek hmotnosti také zlepšuje účinnost léků, které indukují ovulaci (25). U pacienta popsaného výše by přítomnost morbidní obezity měla vyvolat společné úsilí o dosažení zdravé tělesné hmotnosti před předepsáním jakéhokoli léku k vyvolání ovulace. Spíše než zahájení ovulace indukční terapie s buď clomiphene nebo metformin, pacient by měl být odkazoval se na konzultaci pro důkladné posouzení metabolické stav a vývoj váhy ztráta plán.

Zkratky

• BMI,

  index Tělesné hmotnosti;

• PCOS,

  syndrom polycystických ovarií.