Klozapin a agranulocytóza ve Španělsku: máme bezpečnější populaci? 5-rok hematologické follow-up | Revista de Psiquiatría y Salud Mental (anglické Vydání)

Úvod

Klozapin, druhá generace antipsychotik, je léčbou volby u pacientů s refrakterní schizofrenií, protože se ukázal být mnohem efektivnější než jiné existující antipsychotika, jak typické a atypické.1-7 Objevil v roce 1958, to byl první atypické antipsychotikum, účinný v léčbě pozitivní a negativní schizofrenní příznaky,8,9 které kromě své příznivé profil, pokud jde extrapyramidové nežádoucí účinky, generované grand očekávání ve vědecké a klinické světě v té době. Jeho vývoj a komercializace však byly v roce 1975 přerušeny kvůli informacím o pacientech, u kterých se ve Finsku vyvinula agranulocytóza během léčby klozapinem.8,10,11

v pozdějších letech byly provedeny studie zahrnující monitorování krve, které prokázaly klinicky příznivé výsledky.7,12 použití klozapinu byl schválen Food and Drug Administration (FDA) v roce 1990 jako exkluzivní léčbu u pacientů s rezistentní schizofrenií, kteří by také podléhat přísné sledování krve. Od té doby, klozapin byla postupně znovu zavedena v roce 1993 za přísných podmínek předložený Ministerstvem Zdravotnictví, který pojištěný jeho kontrolované použití tím, že omezuje jeho využití a prosazování přísné kontroly diferenciální počet leukocytů před zahájením léčby, na týdenní bázi pro prvních 18 týdnů a na měsíční bázi, po které (Fíky. 1 a 2).

Obrázek 1.

počet bílých krvinek během prvních 18 týdnů (n=231).

(0.12 MB).

Obrázek 2.

18týdenní počet (n=231).

(0.28 MB).

výskyt neutropenie a agranulocytóza vykazují značné rozdíly, v závislosti na velikosti vzorku a umístění, ve kterém byla studie dokončena.13 V sledovaných kohortách s větší velikostí vzorku byla pozorována incidence agranulocytózy přibližně 1% a neutropenie 3%.14-16 případů agranulocytózy se 95% objevilo během prvních 6 měsíců léčby, přičemž riziko bylo ještě větší v prvních 3 měsících.16 přesný mechanismus, kterým klozapin indukuje agranulocytózu, není zcela jasný. Existují důkazy, že zahrnuje imunitně zprostředkovanou reakci17 a že by mohly zasáhnout určité faktory, jako je etnicita a věk studovaných populací.14-16, 18-21 uvědomili jsme si, Jak důležitý je tento lék pro léčbu rezistentních pacientů a jak málo údajů o riziku agranulocytózy je v naší populaci. V důsledku toho jsme ve snaze vyhodnotit riziko vzniku krevní dyskrazie připravili toto prospektivní 5leté sledování kohorty pacientů podstupujících léčbu na klinice klozapinu (tabulky 1 a 2).

Metody a materiály

studie zahrnuje kohortu pacientů léčených v Klozapin Klinika Ambulantní Péče v Neuroscience Institute v Nemocnice Clínico v Barceloně. Pacienti splnili kritéria definovaná ICD-10 pro diagnostiku schizofrenie, schizoafektivní poruchy nebo bipolární poruchy s psychotickými příznaky. Zahájili léčbu klozapinem kvůli jejich rezistenci na předchozí antipsychotickou léčbu. Tento odpor je definován přetrvávání psychotických příznaků i přes po sobě jdoucí léčba terapeutické dávky 2 antipsychotika, podán do 6 měsíců od sebe; nebo také tím, intolerance na léčbu jinými antipsychotiky v důsledku závažných nežádoucích nebo neléčitelné neurologické nežádoucí účinky (extrapyramidové příznaky nebo tardivní dyskineze).

Pro tyto pacienty, bílých krvinek a absolutní počet neutrofilů byly provedeny podle platných předpisů, týdně během prvních 18 týdnů léčby a měsíční následně.

plazmatické koncentrace klozapinu a norklozapinu byly stanoveny vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií u podskupiny 112 pacientů. Do této podskupiny jsme zahrnuli všechny pacienty, kteří se připojili ke studii poté, co byla technika k dispozici v naší laboratoři.

s ohledem na hodnocení krve jsme považovali za kritéria pro zařazení, že případy měly v našem centru nejméně 4 měsíce sledování a ne méně než 24 měsíců sledování těchto případů z jiného centra. Pacienti, kteří zahájili léčbu klozapinem před tím, než vstoupily v platnost předpisy, které diktují následný postup, byli také zahrnuti.22

pro účely této studie jsou definice používané pro leukopenii, neutropenii a agranulocytózu mezinárodně uznávanými. Leukopenie byla definována počet bílých krvinek méně než 3×109/L a neutropenie byl počet neutrofilů mezi 0,5×109/L a 1,5×109/L Agranulocytóza byla definována jako počet granulocytů méně než 0,5×109/L. Podobně definice neutrofilie a leukocytózy byly počet neutrofilů nižší než 7,5×109 / L a počet bílých krvinek nižší než 11,5×109/L. V této studii bylo Časové kritérium definováno jako 3 po sobě jdoucí abnormální počty během týdenního sledování a 2 během měsíčního sledování.

pro analýzu rozdílů v hodnotách neutrofilů a bílých krvinek v provedených stanoveních byla od počátečního měření po následující opatření použita analýza rozptylu pro opakovaná měření. K určení bodů, kde došlo k významným rozdílům, byly vypočteny kontrasty, které byly a priori v rámci subjektů, přičemž každé stanovení bylo porovnáno s počátečním.

výsledky

vzorek sestával z 271 pacientů, z nichž 63,5% byli muži. Průměrný věk byl 32,3 let (směrodatná odchylka 10,5), s intervalem, který se pohyboval od 18,2 do 78,7 let. Dávky podávané klozapinem během sledování byly mezi 25 a 600 mg / den. Průměrná podaná dávka byla 227,6 mg / den (SD 118,7) a medián byl 200 mg / den.

plazmatických koncentrací klozapinu a norclozapine byly sledovány v podskupině 112 pacientů z kohorty, který se skládá z 38 žen s průměrnou dávku 207.6 mg/den a 74 mužů s průměrnou dávku 256mg/den. Plazmatických koncentrací klozapinu a norclozapine byly 239.1 ng/ml a 138.2 ng/ml pro ženy, a 274.7 ng/ml a 166.3 ng/ml, respektive pro muže.

Z celkem 231 případů, které úspěšně absolvováno prvních 18 týdnů follow-up, 3 případy leukopenie (1.3%), 7 případů neutropenie (3.0%) a žádné případy agranulocytózy byly pozorovány.

prudký nárůst počtu neutrofilů a bílých krvinek během prvních několika týdnů přitahoval pozornost. Tento nárůst dosáhl svého maximálního bodu mezi druhým a třetím týdnem, přičemž mezi těmito počty a základním počtem byl významný rozdíl. Po tomto bodě, hrabě začal postupně klesat, dokud se rozdíl stal významným během posledních 4 týdnů pro neutrofily a během posledních 10 týdnů pro bílé krvinky.

během následujících 2 let sledování si tento rozdíl zachoval významnost (P

0.005 podle Pillaiovy stopy), i když počty měly tendenci se stabilizovat. U celkového vzorku byl pozorován jeden nový případ leukopenie a neutropenie (n=120).

měli jsme kompletní měsíční sledování hematologických počtů během 5 let u 69 pacientů. Během těchto let nebyly pozorovány žádné nové případy leukopenie nebo neutropenie a křivka počtu měla tendenci se vyrovnávat směrem k limitům.

ze 2 zmíněných případů jsme se rozhodli přerušit léčbu v 1 z nich ve snaze udržet nízký počet neutrofilů a v druhém případě kvůli vzniku jednoduchých epileptických záchvatů.

Diskuse

V kohortě pacientů léčených klozapinem, neutropenie prevalence 3% byla pozorována, koncentrované v několika prvních měsících follow-up, která souhlasí s dat publikovaných jinými autory.23 u žádného pacienta nebyla prokázána agranulocytóza.

většina pacientů ve vzorku má diagnózu z odolné psychóza nebo měl prezentovány významné nežádoucí účinky spojené s použitím jiné antipsychotické léčby.

odhady prevalence rezistentní schizofrenie se liší v závislosti na její definici, ale odhaduje se, že jedna pětina až jedna třetina pacientů se schizofrenií má suboptimální odpověď na antipsychotickou léčbu. To vyžaduje pozornost v tom, že navzdory současným vědeckým důkazům o výhodách klozapinu oproti jiným antipsychotikům při léčbě schizofrenie je tento lék nadále nedostatečně užíván.24 ve Spojených státech nedosáhlo procento předepisování klozapinu ve srovnání s jinými antipsychotiky v období 2008-2009 3, 5%.25 v italském vzorku bylo pozorované procento 1, 5%.26

preskripce klozapinu se zdá být omezena jeho nežádoucí účinky, jako je slinění, závratě, zácpa a další příznaky, které by mohly potenciálně zvýšit nemocnost a úmrtnost pacientů, jako jsou metabolický syndrom, agranulocytóza, myokarditida, kardiomyopatie a snížení křečový práh. Dále, v nedávno publikované studii Tiihonen et al.27 (ve kterém 10-rok follow-up bylo provedeno pro finské skupiny 66,881 pacientů se schizofrenií diagnóza), autoři dospěli k závěru, že u pacientů léčených klozapinem měl nejnižší riziko předčasného úmrtí ve srovnání s pacienty, kteří užívali jiných antipsychotik a pacienti, kteří si žádné antipsychotika pravidelně. Tento ochranný účinek by mohl být částečně zprostředkován snížením rizika sebevraždy.28 autoři navrhli, že omezení používání klozapinu ” mohla způsobit tisíce předčasných úmrtí.”

skutečnost, že většina pacientů pod klozapin léčby jsou rezistentní nebo jste v minulosti měl významné nežádoucí účinky na ostatní antipsychotika dělá rozhodnutí o pozastavení klozapin léčba obtížné. Mnoho lékařů zvážit znovu zahajujeme klozapin u pacientů s anamnézou neutropenie i přes riziko, že to může najmout.29,30

klozapin může souviset s neutropenií jak přímo (jak jsme dříve zkoumali), tak nepřímo. Příklady posledně jmenovaných zahrnují benigní etnickou neutropenii, vedlejší účinky jiných léků podávaných současně nebo interakcí s klozapinem a lékařskou komorbiditou.29 popsaných Metod pro řízení neutropenie u těchto pacientů zahrnují současném podávání lithia, podávání granulopoiesis stimulující faktory a řízení souběžně léky racionálně. I když tyto léčby poskytují bezpečnostní rezervu, byly použity pouze v omezeném počtu případů a úroveň důkazů je stále slabá.29,31,32

protokoly spojené s užíváním klozapinu jsou extrémně nákladné pro pacienta a pro zdravotnické služby. Současné dostupné důkazy o účinnosti a bezpečnosti tohoto léku a výsledky této studie činí vhodné začít přezkoumávat a diskutovat o protokolech pro použití klozapinu a následné sledování. Brát v úvahu větší riziko soustředěna v prvních 6 měsících léčby a riziko agranulocytózy po prvním roce–což se rovná, že z jiné léky, ne dá místo, určující sledování–by bylo ve prospěch zachování týdenní sledování během prvních 18 týdnů, měsíční follow-up po zbytek první rok a bi-měsíční follow-up po tom. Tato změna by mohla zahrnovat nižší náklady pro pacienta a zdravotnické služby a mohla by také zlepšit dodržování následných opatření a léčby.

Etické responsibilitiesProtection lidských a zvířecích subjektů

autoři prohlašují, že postupy byly v souladu s předpisy příslušného Klinického Výzkumu, Etické komise a v souladu s těmito Světové Lékařské Asociace a Helsinské Deklaraci.

Důvěrnost dat

autoři prohlašují, že oni následovali protokoly z jejich práce centra na zveřejnění údajů o pacientovi a že u všech pacientů zahrnutých do studie obdrželi dostatečné informace a vzhledem k jejich informovaný souhlas písemně k účasti v této studii.

právo na soukromí a informovaný souhlas

autoři musí získat informovaný souhlas pacientů a/nebo subjektů uvedených v článku. Autor pro korespondenci musí mít tento dokument.

střet zájmů

Dr. Bernardo získala prostředky na výzkum a/nebo jednal jako konzultant a/nebo reproduktor v činnosti organizované podle následujících společností: Adamet, Almirall, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen-Cilag, Mylan, Pfizer, Rocher a Rovi.

Dr. Pons působil jako konzultant a / nebo řečník pro následující společnosti: Janssen-Cilag a Johnson & Johnson.