Kolagenní sprue není vždy spojena s tristní výsledky: clinicopathological studii 19 pacientů

Hodnocení Subepiteliální Kolagenní
Klinické Charakteristiky
Histologické Nálezy
Hodnocení Intraepiteliální Lymfocyty
Asociace Subepiteliální Fibróza s projevy Nemoci, Odpovědi na Léčbu a Výsledek
Endoskopie a Kolonoskopie Zjištění
následná Biopsie

Hodnocení Subepiteliální Kolagenní

Deset malé střevní biopsie z po sobě jdoucích, nevybrané dospělých s normální huňaté architektura (7 žen, 3 muži, průměrný věk 63 let, rozmezí 23-87 let), kteří měli refluxní ezofagitidy (n=3), reaktivní gastropatie (n=5) a Helicobacter pylori-spojené gastritida (n=2), sloužil jako jednu sadu kontrol. Sekce obarvené trichromem zvýrazňovaly tenkou, často nespojitou bazální membránu o tloušťce <1,5 µm (obrázek 1a). Jak to bylo navrženo, že aktivní celiakií, pacienti mají často subepiteliální bazální membrány zahušťování nebo fibróza,4, 11 trichrome-barevné biopsie z 20 osob s aktivní celiakií, 10, každý s subtotální a totální atrofie klků (15 žen, 5 mužů, průměrný věk 43 let, rozmezí 19-73 let) byly hodnoceny. Tloušťka subepiteliální bazální membrány byla podobná normálním kontrolám (< 1.5 µm) u 8 (40%) (obrázek 1b) a 12 (60%) biopsií byla prokázána minimální fibróza (průměr 3±0,7 µm, rozmezí 1-5 µm) (obrázek 1c). To znamená, že “minimální” začleňování (a diagnostické) kritéria kolagenní sprue pro tuto studii byla žádném případě s tím subepiteliální kolagenní tloušťce větší než 5 µm (>+2 s.d. aktivní celiakie kontroly).

studie případů byly rozděleny do tří skupin: (1) mírná fibróza (>5 µm–10 µm, n=6)—rozevřené a vícevrstvé kolagenu prameny s sevřen kapiláry (Obrázky 2a a b); (2) středně těžké fibrózy (>10 µm–20 µm, n=10)—kolagen vklady proměnné tloušťky s stellate rozšíření do povrchní lamina propria a podél boční části klky a krypty (Obr. 2c a d); (3) označeny fibróza (>20 µm, n=3)—hustá, hyalinizované subepiteliální kolagenní kapely s amorfní vzhled zaujímá 1/3 až 1/2 z lamina propria (Obr. 2e a f). Většina případů (12/19, 63%) přes všechny stupně fibrózy měl nerovnoměrné distribuci kolagenu (Tabulka 2) a ukázala značná variabilita v rozsahu fibrózy; devět (75%) mělo alespoň jednu biopsie kus s difuzní fibróza (a alespoň jeden kus, který chybí výrazná fibróza), dvě (17%), ukázala, fibróza na všechny kusy, i když některé biopsie kusů pouze ukázal, dílčí fibróza, a jedna (8%) případě měl příměsí částečně fibrózní a normální objevují kousky. Všechny kusy s částečnou fibrózou vykazovaly fibrózu nejméně 1/3 délky biopsie.

Klinické Charakteristiky

klinické rysy 19 studie pacientů (15 žen, 4 muži, průměrný věk byl 57 let, rozmezí 22-80 let) jsou shrnuty v Tabulce 1. Sedmnáct z 19 (89%) jedinců mělo celiakii, zahrnující 3% (17/554) všech pacientů s celiakií, kteří měli biopsie přezkoumány v našem centru během studovaného období; 14 měl pozitivní sérologie na celiakii a tři byly diagnostikovány před sérologie jsou běžně provedeny, na základě histologické nálezy a odpověď na bezlepkovou dietu. Z těchto pacientů, devět (53%) refrakterní celiakie v době, kolagenní sprue byl diagnostikován (tři základní a šest středních refrakterní celiakie, všichni až na jednoho měli refrakterní celiakie I. typu), šest (35%) s aktivní celiakií a dva (12%) byly dobře řízené na bezlepkovou dietu (endoskopie byla provedena pro bolest břicha a dysfagie—biopsie odhalila reaktivní gastropatie a jícnu, ulcerace, respektive). Z 15 pacientů s refrakterní celiakií nebo aktivní celiakií mělo 67% klasickou a 33% atypickou prezentaci (Tabulka 1). Průměrná doba trvání celiakie byla 10,2 roku (rozmezí 0-45 let). Čtyři pacienti měli počáteční dětskou diagnózu celiakie. Dva z těchto pacientů (případy č. 13, 15) měli zvýšený subepiteliální kolagen, přestože byli při prezentaci dobře kontrolováni bezlepkovou dietou, ale měli v anamnéze dlouhé období požití lepku před opětovnou diagnózou celiakie jako dospělí. U dvou pacientů (č. případech. 9, 15) ukázala, těžká atrofie klků, ale ne fibrózy na biopsii 5 let před jejich diagnostické biopsie.

Tabulka 1 Klinické funkce u pacientů s kolagenní sprue

Ve dvou (11%) pacientů, označené jako s nezařazené sprue, zprostředkované imunitní etiologie enteropatie bylo považováno za pravděpodobné, že na základě atypické histologické rysy (viz oddíl ‘Histologických Nálezů) a přítomnost hypogamaglobulinémie v jednom a autoimunitní artritidy u druhého pacienta; celiakie byla vyloučena na základě kombinace negativní sérologii a non odpověď na bezlepkovou dietu. U těchto dvou pacientů nebyly detekovány protilátky proti enterocytům.

všichni pacienti s dostupnými informacemi (n=6) byli HLA-DQ2+, včetně těch, kteří neměli celiakii. Celkově 12 (63%) pacientů souběžně autoimunitní nebo imunitní poruchy (Tabulka 1), 7/9 (78%) pacientů mělo mikroskopické kolitidy, vzhledem k tomu, lymfocytární zánět žaludku (n=2) a kolagenní gastritida (n=2) byly zjištěny v 4/16 (25%) (Tabulka 2). Difúzní proces postihující celý trávicí trakt (buď intraepiteliální lymfocytóza nebo subepiteliální ukládání kolagenu) bylo pozorováno u dvou pacientů (případ nos. 15, 18, Tabulka 2). Žádný z pacientů neměl známky zánětlivého onemocnění střev.

Tabulka 2 Kolagenní sprue: endoskopické a patologické nálezy

Histologické Nálezy

Celkové a subtotální atrofie klků byl viděn v 68 a 32% případů (Tabulka 2). Ve všech případech bylo pozorováno poškození povrchového epitelu a u většiny (89%) bylo pozorováno oddělení povrchového epitelu. Neutrofily byly pozorovány v 68% případů, ale žádné asociace mezi přítomností nebo umístění neutrofilů a stupeň lamina propria zánětu nebo fibrózy bylo uvedeno. Průměrný počet eosinofilů za high power field byl výrazně vyšší v případech se středně těžkou a označené fibrózy ve srovnání s těmi, s mírnou fibrózou (32.5 a 44.7 vs 15.8, P=0.04), i když žádné asociace s rozsahem lamina propria zánět byl pozorován. Imunohistochemické barvení antigenu hladkého svalstva nevykazovalo žádné zvýšení počtu myofibroblastů v subepiteliální zóně v žádné skupině(údaje nejsou zobrazeny).

Jeden případ nezařazené sprue (případě ne. 12, Obrázcích 3a a b) ukázal totální atrofie klků, povrchové poškození epitelu, mírný chronický zánět v lamina propria a distenze významných lymfoidní folikuly s reaktivní zárodečných center (nodulární lymfoidní hyperplazie), neutrofilní infiltrát, a cryptitis. Druhý případ nezařazené sprue (případ č. 14, Údaje 3c–f)) ukázal totální atrofie klků s crypt atrofie a ztráta, rozsáhlé pericryptal fibróza, a cryptitis, rozptýlené krypty měl apoptotických těla. Zánětlivý infiltrát sestával z lymfocytů, plazmatických buněk, neutrofilů, eozinofilů a histiocytů. Granulomy byly pozorovány ve spojení s degenerujícími krypty a extravazací mucinu, což bylo zvláště prominentní v Brunnerových žlázách. Skvrny na bakteriální, plísňové a virové organismy byly v obou případech negativní.

Hodnocení Intraepiteliální Lymfocyty

Patnáct 17 (88%) celiakie případech prokázaly zvýšenou intraepiteliální lymfocyty, ale dva případy nezařazené sprue ne. Stupeň intraepiteliální lymfocytóza a procento CD8+intraepiteliální lymfocyty ve všech případech vyhodnoceny jsou popsány v Tabulce 2. Průměrný počet intraepiteliální lymfocyty významně nelišily mezi případy s mírnou, středně závažnou a označené fibróza (57, 38, 63, P=0.2). Významné rozšíření CD3+CD8– intraepiteliální lymfocyty (50%) byla omezena na případy s mírnou (n=1) nebo středně závažným (n=5) fibróza (Obrázek 4).

průtoková cytometrie byla provedena ve čtyřech případech, včetně tří ze šesti s významnými CD3+CD8– intraepiteliální expanze. Ve všech případech, CD8– intraepiteliální lymfocyty odpovídal expanze T-buněk receptor-γδ+ lymfocytů (rozmezí 22-43% všech testovaných buněk). Intraepiteliální lymfocyty s aberantním fenotypem, jmenovitě souběžná ztráta CD8 a povrchová downregulace CD3 a / nebo T-buněčných receptorů, nebyly detekovány.

polymerázová řetězová reakce pro přeskupení genu T-buněčného receptoru-β vykazovala polyklonální produkty v 15/18 (83%) testovaných případech (Tabulka 2). Menší klony, v polyklonální pozadí, vidět ve dvou případech nebyly detekovány v následných biopsií, což naznačuje přítomnost přechodné T-buněčné expanze s zkosený T-cell receptor repertoáru buď v epiteliálních prostoru nebo lamina propria. Tyto případy nesplňovaly kritéria pro refrakterní celiakii typu II. 5 dominantní klon byl detekován v biopsii tenkého střeva pouze v jednom případě. Intraepiteliální lymfocyty (CD3+ CD8+) postrádaly aberantní fenotyp imunohistochemickým barvením; protože však v tomto případě nebyla provedena průtoková cytometrie, nemohla být exprese povrchu CD3 hodnocena. Tento případ byl klasifikován jako refrakterní celiakie typu II, protože byly popsány vzácné případy refrakterní celiakie typu II s podobným fenotypem.24, 26 klonální produkt stejné velikosti byl také detekován v plicích tohoto pacienta, ale ne v periferní krvi.

Asociace Subepiteliální Fibróza s projevy Nemoci, Odpovědi na Léčbu a Výsledek

klinické prezentaci pacientů s mírnou fibrózou byla refrakterní (n=2) a aktivní (n=4) celiakie, vzhledem k tomu, že mírné ztluštění byl pozorován u jedinců s refrakterní (n=4) a aktivní celiakie (n=2) a ty, kteří na bezlepkovou dietu (n=2) nebo s nezařazené sprue (n=2). Všichni tři jedinci s výrazným zahušťováním měli refrakterní celiakii. Atypická prezentace celiakie byla pozorována u pacientů napříč všemi stupni fibrózy. Tam byl žádná souvislost mezi průjmu převládající prezentace a stupeň fibrózy (4/6 s mírnou fibrózou vs 10/13 se středně závažným/označené fibróza, P=0.4). Podobně, frekvence souběžně autoimunitní/imunitní poruchy nebo jiné gastrointestinální patologie významně nelišily mezi pacienty s mírnou fibrózou a ty, kteří s středně/označené fibróza (3/6 vs 9/13, P=0,6 a 2/6 vs 7/13, P=0.6, respektive).

Osm 17 (47%) celiakie pacientů na bezlepkové dietě, čtyři s mírnou a čtyři se středně závažnou fibrózou. Dva posledně měl sekundární refrakterní celiakie typu I. Odpověď na bezlepkovou dietu byly pozorovány častěji u pacientů s mírné ve srovnání s těmi, s mírnou/označené fibróza, i když rozdíl nebyl statisticky významný (4/6 vs 4/13, P=0.3). Podobně, i když ne statisticky významný, u pacientů, kteří reagovali na lepek-zdarma dietu, měli nižší frekvenci autoimunitních/imunitní podmínky a jiné gastrointestinální patologie ve srovnání s těmi, kteří neměli (4/8 vs 8/11, P=0.4, 2/8 vs 7/11, P=0.2).

tři pacienti vyžadovali parenterální výživu. Deset pacientů, napříč všemi stupni fibrózy, dostalo imunomodulační terapii. Odpověď na imunomodulační terapii byla pozorována u všech pacientů v různých klinických projevech (Tabulka 1). Odpověď byla přechodná pacientů s refrakterní celiakie nemocných typu II. Jednoho pacienta (případ č. 17) s refrakterní celiakie I. typu je nutné nejprve imunomodulační terapie, ale je v současné době dělá dobře na bezlepkovou dietu, vzhledem k tomu, že u jednoho pacienta (případ č. 18) s refrakterní celiakií typu I odmítl immunomodulační terapii a má přetrvávající anémii s nedostatkem železa na bezlepkové dietě.

Šestnáct z 19 (84%) pacienti jsou v současné době naživu (průměrný follow-up 3,7 let, rozmezí 0.4–9.9 let); dva byly ztraceny následovat-up po 3 a 5 měsíců. Pacient s refrakterní celiakií typu II zemřel na komplikace podvýživy 1,7 roku po diagnóze kolagenního sprue. U žádného pacienta se nevyvinul lymfom.

Endoskopie a Kolonoskopie Zjištění

endoskopické vzhled duodenální sliznice byl abnormální na diagnostiku kolagenní sprue v 17 pacientů s dostupných informací (Tabulka 2). Slizniční abnormality přetrvávají ve všech osmi pacientů, kteří měli následná endoskopie, s kvalitativní změny v 6/8 (75%) případech. I přes přetrvávající endoskopických abnormalit, 6/8 (75%) 5/8 (63%) případech ukázal zlepšení huňaté architektury a snížení fibrózy, respektive (viz oddíl ‘následná Biopsie’). Tyto nálezy jsou orientační pomalý a možné neúplné (nerovnoměrný) oživení, které není detekovatelné na endoskopie a paralelní pozorování u nekomplikované celiakie, kde endoskopie bylo prokázáno, že mají nízkou citlivost v predikci histologické změny (50-80%).27 žádný z pacientů neměl při stanovení diagnózy nebo následném sledování ulcerace nebo erozi. Tlusté střevo mělo ve všech devíti hodnocených případech nevšední vzhled.

následná Biopsie

snížení subepiteliální kolagenní bylo vidět v 7 z 11 (64%) pacientů s follow-up malé střevní biopsie (0.3-3 let po diagnóze kolagenní sprue) přes všechny stupně fibrózy (Tabulka 2, Obrázky 5a a b), tloušťka dosažení aktivní celiakie kontrolu dosahu v 5, s 1 případ, každý ukazuje ukazuje mírné nebo žádné fibrózy. Zlepšení bylo pozorováno u dvou pacientů na bezlepkové dietě a u pěti pacientů léčených imunomodulační terapií. Snížená fibróza byla ve všech případech doprovázena sníženým stupněm vilózní atrofie. Přetrvávající fibróza byla pozorována u čtyř pacientů (Tabulka 2, obrázky 5c a d). Jeden pacient dostal imunomodulační terapii, zatímco tři byli na bezlepkové dietě. Stupeň vilózní atrofie se zlepšil ve dvou případech a ve dvou případech nebyla pozorována žádná změna. Intraepiteliální lymfocyty čísla byly velmi variabilní v obou situacích, a neprokázalo, že by korelace s histologickým zlepšením (Tabulka 2).