Konstitutivní aktivitu G-protein-coupled receptorů: příčinou onemocnění a společné jmění “wild-type” receptory

cílem tohoto přehledu je poskytnout systematický přehled o constitutively active G-protein-coupled receptory (GPCRs), rychle se rozvíjející oblasti v signální transdukci výzkumu. Budeme diskutovat o mechanismech, farmakologických nástrojích a metodických přístupech k analýze konstitutivní aktivity. Dvou-státní model definuje konstitutivní aktivita jako schopnost GPCR podstoupit agonista-nezávislé izomerace z neaktivní (R) stát se aktivním (R*) stát. Zatímco dva-státní model vysvětluje základní pojmy konstitutivní aktivity GPCR a inverzní agonism, tam je stále více důkazů pro více aktivní GPCR konformacích různé biologické aktivity. V důsledku konstitutivní aktivity GPCR se zvyšuje bazální aktivita g-proteinu. Až dosud byla konstitutivní aktivita pozorována u více než 60 GPCR divokého typu z čeledí 1-3 a z různých druhů včetně lidí a běžně používaných laboratorních druhů zvířat. Kromě toho bylo identifikováno několik přirozeně se vyskytujících mutantů GPCR způsobujících onemocnění se zvýšenou konstitutivní aktivitou ve srovnání s GPCR divokého typu. Alternativní sestřih, RNA editace, polymorfismy v rámci daného druhu, druhy, varianty a vazbě na specifické G-proteiny modulovat všechny konstitutivní aktivity GPCRs, poskytující více regulační spínače doladit bazální buněčné aktivity. Nejdůležitější farmakologické nástroje pro analýzu konstitutivní aktivity jsou inverzní agonisté a Na (+), které stabilizují R stav, a pertussis toxin, který uncouples GPCRs z G(i)/G(o)-proteiny. Konstitutivní aktivita je pozorována při nízkých a vysokých GPCR výraz úrovní, v nativní systémy a v rekombinantní systémy, a byla hlášena pro GPCRs spřažené s G(s), G(i) a G(q)-proteiny. Konstitutivní aktivita neurotransmiteru GPCRs může poskytnout tonickou podporu pro bazální neuronální aktivitu. U většiny GPCRs, o nichž je známo, že jsou konstitutivně aktivní, již byly identifikovány inverzní agonisté. Inverzní agonisté mohou být užiteční při léčbě neuropsychiatrických a kardiovaskulárních onemocnění a onemocnění způsobených konstitutivně aktivními mutanty GPCR.