měnící Se Roli Chemoimmunotherapy v Chronické Lymfocytární Leukémie

H&O to, Co bylo tradiční roli chemoimmunotherapy u pacientů s CLL?

nl tradičně byla chemoimunoterapie standardním přístupem jak v přední linii, tak v relapsu chronické lymfocytární leukémie (CLL). Mezi běžné příklady chemoimunoterapeutických režimů patří fludarabin / cyklofosfamid / rituximab (Rituxan, Genentech / Biogen; FCR) a bendamustin (Treanda, Teva)/rituximab. Imunoterapeutická složka se obvykle skládá z rituximabu nebo jiné monoklonální protilátky. Po ukončení léčby se pacienti podrobí sledování vývoje rekurentních cytopenií nebo objemné adenopatie. Opakovaná léčba se může skládat z původního režimu, pokud první doba trvání odpovědi trvala dlouhou dobu, od 5 do 10 let. Pokud remise trvala jen několik měsíců až několik let, je obvykle zvolen jiný program chemoimunoterapie.

součástí výzvy léčby chemoimunoterapií je potřeba zvážit věk pacienta a komorbidity. Existují skórovací systémy pomoci předpovědět, zda pacient může tolerovat více agresivní chemoimmunotherapy přístup, ale volbou léčby je obvykle intuitivní rozhodnutí na základě pacientovy komorbidity. Jako pacienti s věkem CLL se u nich vyvinou více komorbidit, jako je renální dysfunkce, což může komplikovat léčbu chemoimunoterapií. Starší pacienti, zejména ti, kteří jsou křehcí nebo mají špatnou funkci ledvin, pravděpodobně nebudou tolerovat FCR. Proto jsme vždy hledali alternativní možnosti v této populaci pacientů, a dobré možnosti zahrnují bendamustin/rituximab, chlorambucil na bázi protilátek, jejich kombinace, nebo dávka snížena chemoimmunotherapy programy.

H&O jaké jsou některé nedávné schválení léků v CLL?

NL nedávné schválení několika nových látek vedlo k odklonu od chemoimunoterapie. Ibrutinib (Imbruvica, Pharmacyclics/Janssen) a idelalisib (Zydelig, Gilead) cílí na specifické kinázy v cestě receptoru B-buněk. Venetoklax (Venclexta, AbbVie / Genentech) je inhibitor BCL-2, který byl nedávno schválen pro dříve léčené pacienty s delecí 17p. Tato nová činidla se často používají u pacientů, kteří relapsují po počátečním průběhu nějaké formy chemoimunoterapie. Ibrutinib je však také schválen v nastavení frontové linie.

H&o jaké úvahy informují o výběru chemoimunoterapie oproti cílené terapii v nastavení frontové linie?

NL stále existuje vhodná role pro chemoimunoterapii, i když se snižuje. Například pacienti, kteří jsou fyzicky zdatnější, mohou být kandidáty na FCR. Německá CLL Study Group CLL8 trial (Fludarabin a Cyklofosfamid S nebo Bez Rituximabu u Pacientů S Dříve Neléčenou Chronickou B-Buněčné Lymfocytární Leukémie) hodnotí fludarabin/cyklofosfamid s nebo bez rituximabu, jako v první linii léčby u fyzicky fit, pacienti. Při mediánu sledování 5,9 roku byl medián přežití bez progrese (PFS) 56,8 měsíce pro FCR oproti 32,9 měsíce pro fludarabin/cyklofosfamid (P<.001). Medián celkového přežití nebyl dosažen pro rameno FCR vs. 86.0 měsíců pro rameno fludarabin / cyklofosfamid. Toto zlepšení bylo zachováno ve všech cytogenetických podskupinách, s výjimkou pacientů s delecí 17p.

Thompson a jeho kolegové z MD Anderson Cancer Center nedávno zveřejnila data ukazující dlouhodobou remisi u podskupiny pacientů léčených v dřívější studii FCR. U pacientů s mutací imunoglobulin heavy chain variable (IGVH) byla v PFS plató. Procento pacientů, kteří udržovali PFS po 12,8 letech, bylo 53,9% ve skupině s mutací IGVH oproti 8,9% ve skupině s nemutací IGVH. Proto, když vidím pacienty s tímto konkrétním příznivým prognostickým profilem, kteří jsou jinak kandidáty na FCR, jsou tato data diskutována. Informuji tyto pacienty, že biologie jejich onemocnění je tak příznivá, že FCR by měla fungovat dobře. Dalo by se však tvrdit, že jejich biologie je tak dobrá, že perorální látka, jako je ibrutinib, může přinést podobné dlouhodobé výsledky. (Zatím to nevíme jistě, protože chybí dlouhodobá data pro tyto nové agenty.) Rozhodnutí o léčbě FCR nebo alternativou, jako je bendamustin/rituximab, vs nové činidlo, jako je ibrutinib, se pak provádí na základě preferencí pacienta a dalších faktorů. Úvahy zahrnují použití krátkodobé terapie (FCR po dobu 6 měsíců) vs. dlouhodobá nebo chronická perorální terapie (tj. Kromě toho mohou být potenciální ekonomické důsledky chronické perorální terapie pro některé pacienty bariérou.

H& O jaký je význam odstranění 17p?

NL zjistili jsme, že pacienti se špatnými prognostickými markery, jako je delece 17p (p53), mají velmi krátkou dobu odpovědi s chemoimunoterapií. Pacienti s delecí 17p však dobře reagují na ibrutinib, idelalisib a další nové perorální látky. Tito pacienti dosahují mnohem delší trvání odpovědi, stejně jako zlepšení PFS, pokud jsou léčeni těmito novými látkami ve srovnání s tradiční chemoimunoterapií. Data ukazují, že tato terapie lepší výsledky u pacientů s delecí 17 p vedly k počáteční schválení ibrutinib v tomto nastavení, stejně jako další nedávné schválení venetoclax. Pacienti s delecí 17p, kteří dosud nebyli léčeni, by proto měli dostávat nové látky, jako je ibrutinib, přes chemoimunoterapii. Pokud již byli léčeni chemoimunoterapií a poté relapsem, mohou dostávat nový režim, jako je ibrutinib, idelalisib a rituximab nebo venetoklax.

H&O co je známo o léčbě pacientů s relabujícím onemocněním?

NL v relapsu bude volba léčby založena na počátečním průběhu léčby pacienta, typech vedlejších účinků, které zažil, snášenlivosti a trvání odpovědi. Většina pacientů v relapsu byla léčena několika režimy chemoimunoterapie předem, protože to byl standard péče tak dlouho. Tito pacienti jsou mnohočetně relapsováni. Pro ně je přirozené využít nového agenta.

menší skupina pacientů, kteří obdrželi předem zacházení s jedním z nových terapií, a jsou netolerantní k tomu nebo vyvinut v relapsu onemocnění. Pokud je pacient léčen novým činidlem vpředu a poté se relapsuje, možnosti zahrnují chemoimunoterapii nebo jiné nové činidlo. Pokud se druhý nový agent zaměřuje na stejnou cestu jako první, pacient může stále dosáhnout odpovědi, i když kratší, jak naznačují vznikající údaje od Mato a kolegů. Může být vhodnější použít druhou novou terapii s jiným cílem. Údaje o užitečnosti záchranné chemoimunoterapie stále chybí poté, co pacient relapsoval na novém agentovi vpředu.

klinické studie hodnotící nové látky v počátečním nastavení by měly poskytnout určitý pohled na nejlepší způsob sekvenční léčby v blízké budoucnosti. Může po léčbě první linie novým perorálním inhibitorem následovat chemoimunoterapie? Máme zkušenosti s reverzem: počáteční léčba chemoimunoterapií následovanou perorálními inhibitory, která vypadá, že funguje dobře. Ale teď, když pacienti dostávají některé z těchto nových látek předem, co se stane, když vyžadují záchrannou terapii? Existuje správný způsob, jak sekvenovat nové léky a chemoimunoterapeutické režimy? Bude náročné najít odpověď, protože bude vyžadovat klinickou studii, ve které jsou všichni pacienti léčeni postupně se stejnými režimy. V současné době má populace pestrou historii léčby.

Jako novější terapie přesunout k první linii léčby, může být větší roli pro chemoimmunotherapy v relapsu onemocnění. Výjimkou mohou být pacienti, kteří se zaregistrují do klinického hodnocení s novou cílenou terapií, která se stále vyvíjí. Ve společenství, nicméně, pokud pacient je léčen román agenti vpředu a je netolerantní těchto látek nebo relapsy a vyvíjí progresivní onemocnění, tak mnoho lékařů bude pravděpodobně předepsat chemoimmunotherapy režim jako bendamustin/rituximab nebo monoklonální protilátky, pokud pacient je starší a křehká s více komorbiditami.

H& O jaké jsou některé nové oblasti výzkumu?

NL několik studií kombinuje nové látky (jako je ibrutinib a venetoklax) navzájem nebo s jinými chemoimunoterapiemi nebo monoklonálními protilátkami. Vědci se snaží pomocí klinických studií určit, zda je možné bezpečně kombinovat nová činidla s chemoimunoterapií a jak nejlépe sekvenovat tyto terapie. Několik studií bude také hodnotit roli minimálního reziduálního onemocnění (MRD)a zda pacienti, kteří dosáhnou MRD negativita může zkrátit léčbu na perorální terapii (vs současný přístup, ve kterém tyto perorální látky pokračují donekonečna). Kromě toho bude i nadále zkoumána role terapie T-buněk chimérického antigenního receptoru (CAR). Existuje také několik formulací druhé generace již schválených nových terapií, jejichž cílem je zlepšit profily vedlejších účinků. Konečně existují vždy nové terapie, které se vyvíjejí, protože žádná ze stávajících léčebných postupů zatím není léčebná.

zveřejnění

instituce Dr. Lamanny získala financování výzkumu od Gilead, AbbVie, Genentech, Infinity a ProNai Therapeutics. Dr. Lamanna je v poradních radách Gilead, AbbVie, Pharmacyclics / Janssen a Celgene.

doporučené hodnoty

Bachow SH, Lamanna N. vyvíjející se strategie pro léčbu chronické lymfocytární leukémie v počátečním nastavení. Curr Hematol Malig Rep. 2016; 11 (1): 61-70.

Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Dlouhodobé remise po chemoimunoterapii FCR u dříve neléčených pacientů s CLL: aktualizované výsledky studie CLL8. Krev. 2016;127(2):208-215.

Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib a rituximab u relabující chronické lymfocytární leukémie. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007.

Lamanna N. nové perorální malé molekuly v léčbě chronické lymfocytární leukémie. Rakovina. 2015;121(12):1917-1926.

Lamanna N. optimální terapie první linie pro dříve neléčenou chronickou lymfocytární leukémii: případ inhibitorů kinázy. Onkologie (Williston Park). 2015;29(6):443, 445.

Mato AR, Nabhan C, Barr PM, et al. Výsledky pacientů s CLL léčených sekvenční terapií inhibitory kinázy: reálná zkušenost. Krev. doi: 10.1182 / krev-2016-05-716977.

O ‘ Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. Studie fáze 2 s idelalisibem a rituximabem U dosud neléčených starších pacientů s chronickou lymfocytární leukémií. Krev. 2015;126(25):2686-2694.

Stilgenbauer S, Schnaiter A, Paschka P, et al. Genové mutace a výsledek léčby u chronické lymfocytární leukémie: výsledky studie CLL8. Krev. 2014;123(21):3247-3254.

Tam CS, O ‘ Brien S, Wierda W, et al. Dlouhodobé výsledky režimu fludarabinu, cyklofosfamidu a rituximabu jako počáteční terapie chronické lymfocytární leukémie. Krev. 2008;112(4):975-980.

Thompson PA, Tam CS, O ‘ Brien SM, et al. Léčba fludarabinem, cyklofosfamidem a rituximabem dosahuje dlouhodobého přežití bez onemocnění u chronické lymfocytární leukémie mutované IGHV. Krev. 2016;127(3):303-309.