Maligní lymfomy u celiakie: důkazy o zvýšení rizika pro lymfom jiné typy než enteropatie-typ T-buněčný lymfom | Gut

DISKUSE

Naše studie, která je první ve velkém měřítku populace na základě posouzení lymfom charakteristiky celiakie, ukázala, že souvislost mezi celiakií a maligních lymfomů se neomezuje pouze na ETTL, ale zahrnuje i další typy T buněčných nhl nevykazují, a co je důležitější, B buňky nhl nevykazují, které tvoří většinu maligních lymfomů v obecné populaci. Ve skutečnosti případy ETTL zahrnovaly pouze jednu třetinu případů NHL a polovinu všech lymfomů T buněk v naší studii, hodnoty výrazně nižší, než bylo dříve hlášeno.4-8,24 Kromě toho, s ohledem na umístění naší studii je uvedeno, že sdružení se neomezuje pouze na primární gastrointestinální lymfomy, ale také maligní lymfomy mimo gastrointestinálního traktu B a T buněčného fenotypu. Několik předchozích studií klasifikovalo maligní lymfomy spojené s celiakií pomocí moderních imunostainingových metod.7,8,11 v jednom z nich bylo 23 z 24 hodnocených případů ETTL.8 v jiném, 11 z 13 lymfomů bylo typu T buněk a osm bylo střevního původu (nodální nebo extranodální).7 Obě studie však zahrnuty lymfomů vzniklých před diagnostikou celiakie, které mohou mít pravděpodobný lymfom typy, které by zahájit šetření pro potenciální celiakie (to je, gastrointestinálních lymfomů, obzvláště T buňky fenotyp). Starší studie, zejména série případů, uváděly převážně případy s gastrointestinálním nádorovým původem.1,4–6,24 Omezení, včetně špatně definované celiakie cohorts1,5,6 a v případě náboru především z university hospitals4,6 může vést k nepoměrně vysoké neobvyklých případech, a to jak s ohledem na celiakii a lymfomu. Nedávná italská populace na základě případové kontrolní studie z NHL (včetně šesti případech spojené s celiakií) uvádí, zvýšená kurzy poměry (ORs) s téměř 20-krát za celiakie asociovaný T buněčný lymfom a primární gastrointestinální NHL, respektive, ale přesnost byla nízká, a nejvzdálenější regiony z B buněk NHL a non-střevní NHL nebyly vyčísleny.11 nízká míra účasti případů (<50%) a vyloučení pacientů již léčených dále omezily závěry ze studie. Zajímavé je, že švédská populace na základě studie maligních lymfomů ve spojení s herpetiformní dermatitida (kožní onemocnění nesnášenlivosti lepku, úzce souvisí s celiakií) zařadit pět z devíti přezkoumány případy (kombinace převládající a incident lymfomů) jako B-buněčný NHL.25

silné stránky naší studie zahrnují poměrně velké velikosti, a to prospektivně definované populační kohorty pacientů hospitalizovaných s celiakií, a kompletní posouzení výsledku v populaci založené rakoviny zaregistrovat. Tyto funkce nám umožnilo nejen k charakterizaci vnitřní rozdělení incidentu lymfom typů, ale také kvantifikovat relativní riziko ve srovnání s běžnou populací velkých lymfom podtypu. Návrh také sloužil ke snížení rizika výběru a zkreslení zjišťování (což by zvýhodňovalo případy s neobvyklými charakteristikami onemocnění). Aby se snížilo riziko odhalení zaujatosti, zahrnuli jsme sem pouze jedinci, kde je diagnóza celiakie předchází lymfomu a, když všechny analýzy byly opakovány s výjimkou prvního roku sledování, výsledky se nemění v žádném pozoruhodné, jak. Další silnou stránkou byla důkladná validace diagnóz celiakie i maligního lymfomu prostřednictvím lékařských záznamů a revize histologie nádoru pomocí moderních technik, minimalizace rizika nesprávné klasifikace.

naše studie byla omezena na jednotlivce, kteří byli někdy hospitalizováni s diagnózou celiakie. Pacienti v rámci studie tedy představují podmnožinu (mezi 5% a 50% v závislosti na věkové skupině a odhadovaná prevalence pravda celiakie v pozadí populaci) všech jedinců s diagnostikovanou nebo nediagnostikované celiakie ve Švédsku v průběhu sledovaného období. Veškerá lůžková péče ve Švédsku je veřejná a populační a doporučení jsou založena spíše na geografii než na finanční situaci. Proto omezení hospitalizovaných pacientů nemělo zavádět zkreslení založené na socioekonomických faktorech, ale mohlo omezit zobecnitelnost výsledků. Pokud se pacienti hospitalizovaní s celiakií liší od pacientů diagnostikovaných a léčených pouze jako ambulantní pacienti, naše výsledky nemusí být přímo použitelné pro všechny jedince s celiakií. Přesto, jako diagnostické biopsie byla často přijímána na ústavní základ v první části sledovaného období, naše lymfom generování kohorty je nejvíce pravděpodobné, že se skládá z kombinace pacientů hospitalizovaných buď z diagnostických nebo terapeutických důvodů, a/nebo pro souběžné zdravotní podmínky. Navzdory rozdílům v designu, velikosti a studijní populaci jsou naše výsledky s ohledem na T buňky a gastrointestinální lymfomy v souladu s výsledky nedávno hlášené italské studie založené na populaci.11

pestrý vzor hlášeny celiakie spojena lymfom podtypu mohl být ovlivněn (kromě rozdílů v rozsahu studie a design), změny v průběhu času vlastnosti převládající a incident celiakie pacienty. Jsme pozorovali klesající trend v T buněčné lymfomy v průběhu po sobě jdoucích kalendářních období od 1970 do 1990. Vzhledem k nejistotě očekávaného podílu T buněk v různých časových obdobích by však měl být tento trend interpretován s opatrností. Nicméně, v regionální švédské populace na základě studie, kde celý incident lymfomů diagnostikována od roku 1969 do roku 1987 byly reklasifikovány podle imunitní fenotyp,20 T buňky podíl v rozsahu 8% všech NHL byl viděn (nepublikované údaje), což je přibližně stejné, jako je popsáno pro 1990 (osobní sdělení, probíhající švédský-Danish lymfom studie).19 Pokud pozorovaný trend je pravda, to by mohlo být způsobeno zvyšující se podíl tichého nebo mírné případy celiakie diagnostikována v posledních letech s pravděpodobně nižší riziko T-buněčných NHL, možný ochranný účinek bezlepkovou dietu doporučenou v některých studiích,26,27 a/nebo temporální snížení ostatních determinant T buněčného lymfomu. Také, protože nejistoty očekávaných rozměrů primárního gastrointestinálního B buněk NHL a gastrointestinální T buněčných NHL, jsme neměli odhad relativního rizika pro střevní versus non-střevní B buněk nebo T-buněk NHL, respektive. Přesto, konzervativní srovnání s očekávaným počtem střevní NHL celkově na jedné straně, a non-střevní a T buněčných NHL celkově na druhé, naznačují zvýšení rizika pro všechny čtyři samostatné subjekty (střevní/non-střevní B buněk NHL, střevní/non-střevní T buněčných NHL). V naší studii pacienti s t buněčnými lymfomy a ETTL přežívali o něco déle než v předchozích zprávách.6-8, 28 ve srovnání, větší část našich pacientů byla diagnostikována v časných stádiích onemocnění (I a II) a také s největší pravděpodobností těžili z modernějších léčebných protokolů.

Jak jsme byli schopni histologicky přezkoumat všechny případy maligní lymfomy vyskytující se v kohortě (ale 85%) a pouze součástí přezkoumány v případech analýzy, prezentované odhady rizika jsou mírně podhodnoceny. Kromě toho, jak diagnóz celiakie v hlubších kohorty nebyly potvrzeny vyšetření všech 10 000 lékařských soubory, kohorty, je pravděpodobné, že obsahují určitý počet jedinců chybně registrována u celiakie. Výsledek (inflace očekávaného počtu maligních lymfomů) by však také vést k podcenění relativní rizika napříč všemi podtypy, a by se neměla zavádět artefactual rozdíly mezi subtypy konkrétní odhady. Kromě toho, podtypu konkrétní odhady rizika pro vzácné lymfomy (to je, T buněčných NHL) by mohl také představovat podhodnocování skutečné relativní riziko vzhledem k inflaci očekává, že počet vzácných případů lymfomu v referenční populace u celiakie sami pacienti (diagnostikovanou i nediagnostikovanou). Závěr však zůstává v podstatě stejný: relativní riziko NHL T buněk ve spojení s celiakií, včetně vzácných střevních forem, je vysoce zvýšené.

biologické mechanismy vývoje ETTL v atrofické střevní sliznici citlivé na lepek byly rozsáhle prozkoumány. Cellier et al navrhli přechodné fázi lepek refrakterní onemocnění s abnormální klony intraepiteliální T lymfocyty, které mohou být klasifikovány jako mystický enteropatie asociovaný T buněčný lymfom.29 Zda patogenezi non-střevní T buněčných lymfomů zahrnuje stejný mechanismus není znám, ale francouzská skupina nedávno oznámila, že aberantní monoklonální intraepiteliální lymfocyty často šíří do krve a do dalších částí gastrointestinálního traktu.30 pozorovaná souvislost s lymfomy B buněk pravděpodobně zahrnuje jiné patogenní cesty. Celiakie je v současné době považována alespoň částečně za autoimunitní onemocnění charakterizované chronickým zánětem.31 řada dalších autoimunitních a zánětlivých onemocnění, z nichž některé se vyskytují v nadměrné u jedinců s celiakií,32,33 byly spojeny se zvýšeným rizikem vzniku maligních lymfomů a B buněk NHL v konkrétní (například revmatoidní artritida, Sjögren syndrom, SLE, autoimunitní poruchy štítné žlázy, sarkoidóza, tuberkulóza).34-36 V naší studii skupiny pacientů s B-buněčný NHL měl nápadnou převahou ženského pohlaví a zvýšený výskyt jiných autoimunitních a zánětlivých onemocnění (44% z B buněk NHL v 5% u T buněčných NHL případech měl zaznamenané historii jiných autoimunitních onemocnění (především onemocnění štítné žlázy) nebo tuberkulóza). Anamnéza onemocnění štítné žlázy mohla zmást pozorovanou souvislost mezi celiakií a NHL B buněk. Nicméně, nízký rozsah, riziko se zvyšuje pro lymfomy hlášeny u většiny autoimunitních nebo zánětlivých onemocnění,35 spolu s, i když se zvýšila, stále relativně nízký výskyt dalších autoimunitních poruch u celiakie disease32,33, nebude stačit k vytvoření výrazně zvýšené riziko pro B-buněčný NHL. To může být, že rozvoj střevní B buněk v NHL celiakie je koncepčně podobná příušní žlázy MALT lymfom v Sjögren syndrom nebo žaludeční MALT lymfom v přítomnosti Helicobacter infekce,37 ale také to, že celiakie se stává obzvláště lymphomagenic v jedinci s souběžné autoimunitní stav nebo předpoklady.

Na závěr prokázali jsme, poprvé, že celiakie je spojena s daleko větší škálu maligní lymfom druhů, než se dříve uvedeno, s výrazným trend v průběhu kalendářního období. Vskutku, non-intestinální B buňky a T buňky NHL společně představovaly většinu maligních lymfomů spojených s celiakií v naší prospektivně identifikované kohortě založené na populaci. V posledních letech se celiakie objevila jako model in vivo souhry mezi faktory prostředí (gliadin), autoimunitou a chronickým zánětem. Naše výsledky naznačují, že kromě toho může být celiakie také užitečným modelem pro lymfomagenní potenciál spojený s autoimunitou a chronickým zánětem.