Metotrexát, Anti-pobuřující, Nedokáže Nižší Riziko Kardiovaskulárních Příhod: CIRT

CHICAGO, IL—Nízké dávky metotrexátu, nespecifické protizánětlivé činidlo používá k léčbě revmatoidní artritidy a dalších autoimunitních onemocnění, se nepodařilo zabránit kardiovaskulárních příhod u pacientů s předchozí MI nebo postižením více koronárních tepen, podle výsledků Národní Srdce, Plíce a Krev zavedou (NHLBI)-podporovaný obor.

Kardiovaskulární Zánět Snížení Hodnocení (CIRT), prezentovány na American Heart Association v roce 2018 Vědeckých Zasedání a zveřejněny současně v New England Journal of Medicine, pravděpodobně eliminuje methotrexát jako levná možnost pro léčbu zbytkového zánětlivé rizikové u pacientů léčených pozadí léčby statiny. Ve skutečnosti methotrexát neměl žádný účinek na hladiny interleukinu-1β, interleukinu-6 nebo C-reaktivního proteinu (CRP), všechny markery zánětu.

výsledky jsou v kontrastu s dříve publikovanými CANTOS zkušební, studie, která ukázala, zacházení s kanakinumabem, plně humánní monoklonální protilátka, která se specificky neutralizuje interleukin-1β, snižuje riziko kardiovaskulárních příhod při přidání k optimální terapii.

“dvou studiích—CANTOS a CIRT—byly navrženy v paralelní a běžel souběžně,” Paul Ridker, MD (Brigham a Ženské Nemocnice, Boston, MA), který vedl obě studie, řekl TCTMD. “Tehdy jsme doufali, že budeme mít dvě houpačky netopýra. S jedním, velmi úzké spektrum cílené protizánětlivé-to bylo samozřejmě CANTOS – ale nevěděli jsme 8 nebo 9 před lety, jestli naše tušení o biologii bylo správné nebo ne. Tak také jsme chtěli mít druhé swing bat pomocí generic, levné, široký-spektrum, anti-pobuřující, že je dobře známo, že být klinicky účinná, alespoň pro revmatoidní artritidu.”

Ridker považuje CANTOS za studii” proof-of-concept ” a považuje CIRT za vysoce informativní neutrální studii. S methotrexátem nebyl pozorován žádný přínos, vědci mohou najít vhodnou biologickou cestu pro budoucí vývoj protizánětlivých léků.

“myslím, že to by bylo hezké, kdyby nízké dávky metotrexátu na jeho vlastní, byly efektivní, ale tím, že nemají žádný dopad na události, a nemají žádný vliv vůbec na nyní osvědčená cesta, řekl bych, že jsme si dva testy dohromady a máme přímou cestu do budoucnosti,” řekl Ridker. “Když mluvíme o zbytkovém zánětlivém riziku, nyní víme, že mluvíme o zbytkovém riziku v této dráze interleukinu-1β až interleukinu-6, což je náhodou cesta, která zvyšuje CRP. To je velmi užitečná informace.”

Daniel Soffer, MD (Penn Medicine, Philadelphia, PA), který nebyl zapojen v jedné studii, zůstává, “býčí” na cílení zánět snížit reziduální riziko kardiovaskulárních onemocnění i přes údaje z CIRT.

” pokud náš model není úplně špatný-model: ateroskleróza má zánět v jádru toho, co si myslíme, že se děje—myslím, že je to jen otázka zjišťuje, různé nástroje a jejich finančně životaschopné therapeutics,” řekl Soffer. “Myslím, že budeme schopni zlepšit klinické výsledky, jak budeme postupovat vpřed. A dovedu si představit léčbu pacientů na hladinu LDL cholesterolu 30 mg / dL a zároveň cílení na CRP nebo zánět.”

CIRT Zastavil na Marnost

V CIRT, vyšetřovatelé randomizovaných pacientů s předchozí MI nebo postižením více ischemické choroby kromě diabetu 2. typu či metabolický syndrom nízké dávky metotrexátu (15-20 mg) nebo odpovídající placebo. Proces byl zastaven Dat a Sledování Bezpečnosti Rada pro marnost po medián 2,3 let, na kterém místě 4,786 z 6,158 způsobilé pacientů dokončila fázi run-in a byli randomizováni na léčbu. Průměrný věk pacientů byl 66 let, 19% byly ženy a 22% bylo identifikováno jako nebílé nebo hispánské. Více než 60% pacientů se kvalifikovalo do studie s předchozím im.

pokud jde o původní primární endpoint, podávání methotrexátu se nepodařilo snížit riziko nefatálního infarktu myokardu, nefatální mrtvice nebo kardiovaskulární úmrtí (HR 1.01; 95% CI 0,82-1.25). V lednu 2018, na základě přezkumu NHLBI a nezávislého panelu, byl primární koncový bod rozšířen o hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, která vedla k naléhavé revaskularizaci. Účelem rozšířeného koncového bodu bylo poskytnout větší statistickou sílu s menší celkovou velikostí vzorku. Nicméně i při rozšířeném cílovém parametru byla studie zastavena z důvodu marnosti (HR 0,96; 95% CI 0,79-1,16). Nebyl pozorován žádný léčebný účinek na žádný ze sekundárních cílových parametrů.

Tam bylo podstatně více nežádoucích účinků s methotrexátem, ale žádný rozdíl v riziku závažné infekce, gastrointestinální poruchy, neurologické poruchy, nebo krvácení ve srovnání s placebem. Methotrexát byl spojen s vyšším výskytem kožních nádorů bez bazálních buněk.

“nebylo nic neočekávaného nebo strašně znepokojivého a myslím, že je to důležité pro budoucnost zánětlivých inhibitorů v prostoru aterosklerózy,” řekl Ridker. “Pokud narazíte na správnou cestu, je to klinicky účinné a obě tyto cesty s sebou nenesly žádnou toxicitu, o kterou se mnoho lidí obávalo. Myslím, že budoucnost je pro inhibitory zánětu docela jasná.”

V kontrastu, Sanjay Kaul, MD (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA), který uznal, že CANTOS posunul jehlu vpřed pro zánětlivá hypotéza, řekl, že tam zůstává spousta pochybností o budoucnosti, zejména s ohledem na neuspokojivé CIRT výsledky.

“je Tam hodně experimentální a preklinické důkazy podporující zánětlivé hypotéza, ale když se podíváte na intervenční důkazy, řekl bych, že před CANTOS převaha data nepodpořila zánětlivá hypotéza,” Kaul řekl TCTMD. Například, studie, testování inhibitorů lipoprotein-associated fosfolipázy A2, jako je STABILITA, SOLID-TIMI 52, a VISTA-16, všichni se nepodařilo mít dopad na klinické výsledky. Kromě toho četné studie publikované v průběhu let prokázaly poškození inhibitory COX-2, steroidy a dokonce s anakinrou, antagonistou receptoru interleukinu-1 testovaným v malé studii srdce MRC-ILA fáze II.

“Máme několik linií důkazů ukazuje, že když se snažíme potlačit zánětlivé dráhy, nejsme schopni replikovat výsledky jsou uvedeny v experimentální studie ukazují, že zánět může být zapojen,” řekl Kaul. “Jako někdo, kdo není důvěrně zapojen do zánětlivých studií, můj pohled je, že v rovnováze existuje více negativních údajů než pozitivních údajů.”

Nízké Dávky Kolchicinu (LoDoCo) studie, která testovala anti-pobuřující drogy pro sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod u 532 pacientů, byl slibný, ale byla tam vysoká míra gastrointestinální nesnášenlivost kolchicin, řekl Kaul. Kolchicin je v současné době testován v mnohem větší studii pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen a Kaul věří, že LoDoCo 2 je “tenká nit”, na které visí zánětlivá hypotéza.

Poté, co u Pacientů Se Zánětem

když Mluvíme s TCTMD, Ridker poukázal na to, že navzdory obou studiích testování anti-pobuřující agenti, CIRT a CANTOS byly zcela odlišné. A co je nejdůležitější, CIRT nezahrnoval pacienty s rozsáhlým zánětem. Ve skutečnosti byly výchozí hladiny CRP s vysokou citlivostí u pacientů léčených methotrexátem pouze 1, 53 mg/L.

Subodh Verma, MD (University of Toronto, Kanada), jeden z CIRT vyšetřovatelů, řekl, že zánět hypotéza zůstává životaschopné, a že je podporován vaskulární biologie, výzkum ukazuje, že zánět hraje důležitou roli v rozvoji aterosklerózy.

“Na povrch, lidé by se mohli podívat na CIRT a říct, že to bylo neutrální pro užitek, ale když se podíváte pozorně, je zřejmé, že populace pacientů přijati neměl zbytkové riziko zánětlivých,” Verma řekl TCTMD. “Protože neměli zbytkový zánět, nebo známky zánětu, je těžké očekávat, že protizánětlivé terapie do práce. To je v ostrém kontrastu se studií CANTOS, která nařídila, aby pacienti byli vybráni a randomizováni, pouze pokud měli známky zánětu. CIRT je skvělá negativní kontrola, která v podstatě naznačuje, že pokud nemáte zánět, methotrexát nefunguje.”

v budoucích klinických studiích testujících inhibitory zánětu bude důležité měřit CRP nebo jiné biomarkery, aby se zajistilo přijetí pacientů se zánětem, řekl Verma. Soffer dokonce navrhl, že CIRT zcela neukončil testování nízkých dávek methotrexátu pro prevenci kardiovaskulárních příhod.

“Pokud bychom měli znovu studovat, ale tentokrát se zvýšené CRP část zahrnutí kritéria, nechci být úplně pesimistický o potenciální prospěch metotrexátu,” řekl Soffer.

TCTMD, Ridker vysvětlil, že když CIRT a CANTOS byly navrženy tak, že záměrně vybraných pacientů se stabilním kardiovaskulárním onemocněním—na rozdíl od pacientů s ACS, mezi nimiž zánět může být více převládající—protože byla obava, anti-pobuřující může zhoršit hojení ran. Například u pacientů se STEMI by protizánětlivá činidla mohla teoreticky narušit hojení ran a vést k prasknutí myokardu, což by účinně ukončilo obě studie. Doufali, že zahrnutím pacientů s diabetem typu 2 nebo metabolickým syndromem zachytí populaci pacientů, kteří by mohli mít prospěch z protizánětlivé terapie.

Vpřed S Anti-pobuřující Agenti

Pro jeho část, Kaul se také domnívá, zánětlivá hypotéza zůstává obhajitelné, ale řekl validace “znamená, že cílení molekul zapojených do zánětu, snižuje kardiovaskulární riziko.”S touto nejnovější studií,” díváme se na více nulových důkazů a CIRT posiluje můj názor, ” poznamenal.

Kaul uvedl, že je třeba, aby terapeutické možnosti nebyly nákladově neúnosné. Kanakinumab, který byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu vzácných zánětlivých poruch, stojí 16 000 $měsíčně. FDA nedávno odmítl kardiovaskulární indikace pro kanakinumabu, i když Novartis jen hledal údaj u pacientů, kteří reagovali na léčbu (s on-léčba CRP hladiny menší než 2 mg/L).

TCTMD, Ridker řekl, že interleukin-1β, aby interleukin-6 dráha, která je speciálně zaměřena kanakinumabu, je podporována nejen ZPĚVU, ale také Mendelovské randomizace data. Existuje také rozsáhlý biologický výzkum, který ukazuje, že hladiny interleukinu-6 předpovídají kardiovaskulární riziko.

“stejně důležité je, že již máme látky proti proudu a po proudu od inhibice interleukinu-1β,” řekl Ridker. “Pokud jdete proti proudu, jste na inflammasomu NLRP3 a existuje několik potenciálních perorálně dostupných léků ve vývoji jako inhibitory NLRP3. To je docela vzrušující, protože na rozdíl od monoklonální protilátky by tyto léky byly relativně levné.”Kromě toho existují inhibitory interleukinu-6 schválené FDA, a přestože jsou dražší, byly by také potenciálními možnostmi.

“nyní máme velmi dobrý pocit, že správný cíl se pohybuje vpřed,” řekl Ridker. “To je biologická výhra,” řekl Ridker.