Metylfenidát OROS (Concerta) pro léčbu dětí a dospělých s ADHD

Úvod

Pharmaceutical Services Division (PSD) požadované aktualizace 2006 Therapeutics Iniciativy přezkum Concerta (OROS MPH) pro léčbu dětí a dospělých s ADHD. Zpráva z roku 2006 obsahovala systematický přehled u dětí a dospívajících s ADHD. Nedávné podání obsahuje další nové informace u dětí a dospívajících a také další nové indikace pro léčbu dospělých pacientů s ADHD.

Léku

metylfenidát OROS je stimulant centrálního nervového systému a kontrolované látky podle seznamu II. Na OROS dodávka technologie nabízí směs okamžité a zpožděné uvolňování. Do 1 hodiny, plazmatické koncentrace MPH dosáhnou počáteční plató, následované postupným zvyšováním během příštích 5 na 9 hodin. Doporučená dávka je 18-54 mg jednou denně ráno. Maximální doporučená dávka pro děti a dospívající je 54 mg / den a dospělí 72 mg / den.

ADHD

ADHD obvykle začíná v raném dětství a může přetrvávat až do dospělosti, i když je věkově závislý pokles příznaků. Diagnóza je častější u chlapců než u dívek. Řada genů se podílí na patogenezi i psychosociálním protivenství. Komorbidní stavy zahrnují poruchu opozičního vzdoru / poruchu chování,úzkostné poruchy, afektivní poruchy a poruchy učení, které mohou ovlivnit diagnózu i odpověď na léčbu.

současné standardy léčby

farmakologická léčba by měla být začleněna do programu, který zahrnuje úpravu životního prostředí a chování. Cílové příznaky jsou individualizovány, stejně jako optimální dávka a interval dávky. Léky zahrnují methylfenidát, amfetamin a atomoxetin.

Výzkumné otázky

1. V dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných studií, OROS-MPH poskytnout významný terapeutický přínos, pokud jde o úmrtnost nebo nemocnost, dlouhodobé vývojové a krátkodobé behaviorální (tj. výsledky ve srovnání s jinými schválenými léky v léčbě ADHD u pacientů ve věku 6 let nebo starších, včetně dospělých(19 až 65 let)?
2. existují nějaké nové důkazy hodnotící dlouhodobou účinnost a bezpečnost přípravku Concerta?
3. existují nějaké údaje hodnotící potenciál zneužití a / nebo zneužití přípravku Concerta ve srovnání s jinými formulacemi methylfenidátu?

zásady hodnocení: Součástí hodnocení jsou dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných studií (Rct) u pacientů od 6 let s diagnózou ADHD a srovnání OROS formulace methylfenidát na další dlouhý nebo krátký působící formulace MPH nebo jinou standardní terapií (amfetamin nebo atomoxetin), k dispozici v Kanadě.

Methylfenidát formulace jsou k dispozici v Kanadě jsou krátkodobě působící nebo “okamžitým uvolňováním” tablety: Ritalin a generika: PMS-methylfenidát a Apo-methylfenidát; tablety s prodlouženým uvolňováním: Ritalin SR; s řízeným uvolňováním tobolky: Biphentin. Amfetamin přípravky jsou k dispozici v Kanadě jsou krátkodobě působící nebo “okamžitým uvolňováním” tablety: Dexedrin; s prodlouženým uvolňováním spansules: Dexedrin Spansule; a rozšířené-vydání dextroamphetamine kapsle: Adderall XR. Strattera (atomoxetin) je dlouhodobě působící, nestimulující.

terapeutická výhoda bude hodnocena podle následující hierarchie zdravotních výsledků-úmrtnost ze všech příčin; závažné nežádoucí účinky( SAE); dlouhodobé vývojové výsledky (např.; krátkodobé chování a akademické nebo pracovní výkon výsledky pomocí publikovaných a ověřených kritérií; kvalita života (QoL) měřeno ověřené indexů; nežádoucí události (včetně potlačení chuti k jídlu, ztrátu váhy, nespavost, neuropsychiatrické příznaky).

strategie Vyhledávání a zjištění: Medline (1966-24. října 2008), EMBASE (1988-říjen 24, 2008), Cochrane Database of Systematic Reviews a cochranova Centrálního Registru Klinických Studiích (až do 24. října 2008) byly vyhledávat příslušné zkoušky.

Výsledky

11 dvojitě slepá Rct splněna kritéria pro zařazení, který 8 Rct byly u dětí a mladistvých a 3 dospělých.

Přehled Rct u dětí (6-12 let)

Proces vyhlášení a trvání	Hodnocení	Pacienti	Intervencí
Wolraich 2001 28 dní	multicentrické dvojitě zaslepené, paralelní skupiny Laboratorní třídě a obvykle třídě,	ADHD DSM IV MPH respondentů N = 312	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo
Pelham 2001 3 týdny Každé léčby 7 dní,	dvojitě zaslepené, 3-way crossover trial Laboratoř a obvykle třídě,	ADHD DSM IV MPH respondentů N = 70	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo
Swanson, 2003 3 týdny Každé léčby 7 dní,	dvojitě slepá, 3-way crossover trial Laboratoř a obvykle třídě,	ADHD DSM IV MPH respondentů N = 64	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo

Přehled Rct u dětí a dospívajících (6-16 let)

Proces zveřejnění a trvání	Hodnocení	Pacienti	Intervencí
Stein 2003 4 týdny Každé léčby 7 dní,	Crossover nuceni titrace Ambulantně (ne učebny, laboratoře) Učitelé posuzovat léky reakce ve škole,	ADHD DSM IV 5 let 11mo do 16 70% stimulant naivní, N = 47	OROS MPH 18-54 mg Placebo
Newcorn 2008 6. týden (1. fáze) + 6 týdnů DB, dělená léčby ruku (fáze 2)	Dvojitý slepý Non-inferiorita studie Ambulantně (ne učebna laboratoř)	ADHD-DSM-IV kritéria a potvrzen K-SADS-PL N =516	NEBO-MPH (18 54mg) ATX (0,8-1.8 mg/kg/den) Placebo

Přehled RCT u mladistvých (13-18 let)

Proces vyhlášení a trvání	Hodnocení	Pacienti	Intervencí
Wilens 2006 2 týden DB RCT fáze	Parallel group, placebo-kontrolované Obvyklé prostředí,	ADHD DSM IV 13-18 let MPH respondentů N = 220	OROS MPH 18-72 mg Placebo

Přehled Rct u dospělých (18 až 65 let)

Proces vyhlášení a trvání	Hodnocení	Pacienti	Intervencí
Biederman 2006 6 týden	Dvojitě slepá, s paralelními skupinami Obvyklé prostředí,	ADHD DSM IV 19-60 let N = 149	OROS MPH 36-72 mg Placebo
Reimherr 2007 4 týden, cross-over, pak 4 wk	dvojitě zaslepené, multicentrické, cross-over studie Ambulantně	Dospělí ve věku od 18 do 65 let w/ADHD podle DSM-IV-TR kritéria N = 43	OROS MPH (18 mg, a to až do Max. dávka 90 mg jednou denně) titrace Dávky 9 mg každé 2 až 3 dny na základě odezvy & snášenlivost
Medori 2008 Vymývání dobu až 4 týdnů při vstupu do studie následuje 5 týden DB léčba	dvojitě zaslepené, multicentrické, dávky v rozmezí studie Ambulantně	Dospělí ve věku od 18 do 65 let w/ADHD podle DSM-IV kritéria a potvrzen Conners’ Adult ADHD diagnostický rozhovor N=401	OROS km / H za 3 fixní dávky: 18, 36 nebo 72mg Placebo

Děti (6-12 let)

Pět DB Rct byly identifikovány. Tři studie porovnávaly OROS MPH s IR MPH aktivním komparátorem dostupným v Kanadě. Dva RCT porovnávali OROS MPH s Metadate CD a MPH patch, které nejsou k dispozici v Kanadě.

Všechny tři RCTs součástí pro kritické hodnocení předmětu známý záchranářům MPH (N = 446) a ve srovnání OROS km / H 18 až 54 mg jednou denně k IR MPH třikrát denně nebo placebo po dobu 1 až 4 týdnů (Wolraich 2001, Pelham 2001 a Swanson, 2003). V souhrnu, OROS MPH neposkytl žádnou významnou terapeutickou výhodu nebo nevýhodu oproti IR MPH.

děti a dospívající (6-16 let)

byly identifikovány dva dB RCT, z nichž jedna studie Stein 2003 nezahrnovala aktivní léčebné rameno.

Newcorn 2008 randomizované 516 účastníků, kteří byli stimulant naivní nebo povzbuzující citlivý a ve srovnání OROS MPH atomoxetin za 6 týdnů. Studie byla powered (90%) deklarovat non-inferiority ve výši až 15% v reakci sazby na ADHD RS mezi OROS MPH a ATX experimentálních skupin. Primární výsledek “odpověď” byl definován jako pokles celkového skóre ADHD v 6.týdnu od výchozího stavu o 40% nebo více. Oros-MPH vykazoval významné zlepšení četnosti odpovědi ve srovnání s atomoxetinem (56% vs. 45%, p = 0, 02, ARR =11%, NNT = 9). Existuje zkreslení ve prospěch MPH, protože tato studie vyloučila subjekty se zvýšeným rizikem špatné odpovědi nebo snášenlivosti s methylfenidátem. Statisticky významné zlepšení bylo hlášeno v mysli ADHD RS-IV skóre o 2,5 bodů , PSDS-R skóre o 2,4 bodu , CGI-S-skóre 0.3 body a skóre QOL pomocí dotazníku o zdraví dětí o 2,4 (rozsah skóre CHQ je 0 až 100 na 11 doménách zdraví) bodů ve srovnání s atomoxetinem. Klinický význam těchto statisticky významných změn není znám. Výskyt každé zprávy o nespavost se výrazně zvýšil v OROS MPH skupiny ve srovnání s atomoxetinem (ARI=6%, NNH=17), a somnolence byla významně snížena (ARR=4%, NNT=25).

dospívající (13-18 let)

nebyl identifikován žádný aktivní komparátor RCT. Jedna DB paralelní skupina RCT (Wilens 2006) randomizovala reagující na 220 MPH na 2 týdny léčby DB OROS MPH vs. placebo po 4týdenní otevřené titrační fázi dávky.

Dospělí (18 až 65 let)

Ne DB RCT byl identifikován porovnáním OROS MPH vs jiné formulace MPH nebo jiné aktivní komparátory u dospělých pacientů s ADHD. 3 DB RCT u 593 dospělých pacientů s ADHD s diagnózou kritérií DSM-IV ve srovnání OROS MPH s placebem po dobu 4 až 6 týdnů. Všechny tři studie uváděly statisticky významné zlepšení skóre ADHD ve srovnání s placebem, jehož klinický význam není znám. Ve srovnání s placebem došlo k významnému nárůstu několika nežádoucích účinků. Výběry v důsledku nežádoucí příhody byly hlášeny u 2 ze 3 studií a byly významně vyšší ve OROS km / H 18 až 72mg versus placebo

Kritické posouzení otázky aktivní srovnávací zkoušky

u dětí Ve věku 6-16 let studiích porovnávajících OROS km / H vs IR MPH měl malou velikost vzorku, měl krátké trvání (1 až 4 týdny) a zahrnoval RESPONDÉRY MPH. Kromě toho vysoké opotřebení ve studii trvající 4 týdny omezuje interpretaci účinnosti a nežádoucích účinků. V jediný další aktivní srovnávací studii u dětí a dospívajících srovnání OROS MPH na Atomoxetin, významné zvýšení odezvy ve ADHD-RS celkové skóre může být vzhledem k zaujatosti ve prospěch MPH představil vyloučením jedinců se zvýšeným rizikem pro špatnou odpověď nebo snášenlivost methylfenidát. Klinický význam statisticky významné průměrné změny ADHD-RS-IV o 2,5 bodu, skóre CPRS-R o 2,4 bodu a skóre CGI-S o 0,3 bodu není znám. Z první fáze studie odstoupilo 16% až 23% pacientů.

Ve všech Rct splňují kritéria pro zařazení do od vnějšího pláště Concerta nerozpouští, jak to se pohybuje přes GASTROINTESTINÁLNÍ trakt a je vylučován ve stolici, může to mít vliv na platnost oslepující pro pacienta a případně lékaře.

” existují nějaké nové důkazy hodnotící dlouhodobou účinnost a bezpečnost přípravku Concerta?”

dvě dlouhodobé otevřené studie u dětí a dospívajících ve věku 6-16 let prokázaly zvýšený výskyt některých nežádoucích účinků s Oros MPH. Pouze 53% pacientů (n=56) dokončilo 12měsíční studii (Hoare 2005). Ve 24-měsíční studii (Wilens 2005), 69% (n=282), u pacientů hlášeny nežádoucí účinky možná nebo pravděpodobně související s OROS MPH, z nichž nejčastěji byla bolest hlavy u 30% pacientů (n=123). Tiky byly hlavní příčinou předčasného ukončení studie a byly hlášeny u 10% pacientů. (n=40).

observační studie (Stein 2003) uvádí, bolest hlavy (11%), nespavost (6.6%) a nervozita (5.1%), jak ukazuje nežádoucí účinky u dospělých s ADHD léčených methylfenidát. Pouze 60% dospělých bylo sledováno až 9 měsíců.

malé retrospektivní přezkum 11 dospělých s narkolepsií, kteří užívali vysoké dávky metylfenidátu (> 100 mg denně) po dobu 5 let nebo více hlášeny psychotické příznaky (1 předmět), halucinace, a perzekuční bludy (1 předmět) a hypnogogic halucinace (1 předmět). Šest subjektů splnilo kritéria DSM-III-R pro dystymii nebo velkou depresi. Přínos komorbidit k hlášeným událostem byl z Godfreyho přehledu nejasný.

Jeden systematický přehled (Godfrey 2008) dokumentují nedostatek publikovaných informací o dlouhodobé bezpečnosti methyphenidate použití u dospělých s ADHD byla přezkoumána, critiqued a shrnuty. Zahrnovalo zprávy o 881 dospělých ve 26 placebem kontrolovaných studiích. I když žádné závažné (život ohrožující nebo trvalé) nežádoucí účinky byly hlášeny součástí zkoušky zjevné nedostatky a nebyla hodnocena pro riziko zkreslení. Největším omezením pro hodnocení bezpečnosti bylo trvání zahrnutých studií. Sedmnáct studií bylo mezi 3 a 6 týdny, přičemž nejdelší byla 12 týdny. Godfrey dospěl k závěru, že bylo zjištěno jen málo informací o dlouhodobé bezpečnosti, ale že počet závažných nežádoucích účinků hlášených regulačním orgánům byl nízký.

” existují nějaké údaje hodnotící potenciál zneužití a / nebo zneužití přípravku Concerta ve srovnání s jinými formulacemi methylfenidátu?”

farmakologická závislost na léku se vyvíjí v důsledku relativně kontinuální expozice. Proto, zatímco dlouhodobě působící formulace může být méně pravděpodobné, že k vyvolání závisí na koncentraci a koncentrace rychlost-závislé euforie, neměl by být čekal, že produkuje menší závislost než jeho kratší herecký protějšek.

Oros formulace methylfenidátu nelze očekávat, že eliminuje schopnost příjemců předpisu zneužívat lék pro nelékařské účely. Skutečné prevalence zneužívání a/nebo závislost ve srovnání s IR methylfenidát nelze zjistit z kontrolovaných klinických studií ani z farmakokinetické vlastnosti dvou formulací, když se používá, jak bylo zamýšleno podle předpisu.

Tam je možná méně lék zneužívání a zneužívání, když ve srovnání s krátkodobě působícím MPH nebo dextroamfetamin (podávaného dvakrát nebo třikrát denně) od vnějšího pláště Concerta je neproniknutelná pro žvýkání a i kdyby byla přestávka otevřít formulace, vnitřní obsah je pasta-jako látka, takže méně vhodné pro uvnitř nosní podání.

Závěry

Děti a dospívající

1. nejsou Tam žádné DB, RCTs déle než 6 týdnů, které hodnotí OROS MPH v ADHD u dětí nebo dospívajících.
2. neexistují žádné DB RCT, které by porovnávaly OROS MPH s jinými dlouhodobě působícími psychostimulanty dostupnými v Kanadě (např.
3. Tři DB Rct 7 až 28 dní, u dětí 6 -12 let, kteří jsou známí MPH záchranáři našli OROS MPH měl podobnou účinnost a poškození ve srovnání s IR km / H. Závěry o přínosu nebo poškození se však nepovažují za platné kvůli neúplnému hlášení účastníků studie ze všech léčebných skupin, zejména placeba.
4. neexistují žádné dvojitě zaslepené randomizované kontrolované studie s aktivním komparátorem u dospívajících.
5. Jeden DBRCT zahrnuty 516 dětí a dospívajících, kteří byli stimulant naivní nebo povzbuzující citlivý a ve srovnání OROS MPH (18 až 54 mg) na atomoxetin (0,8-1,8 mg/kg/den) nebo placebo. Primární výsledek “odpověď” byl definován jako pokles celkového skóre ADHD v 6.týdnu od výchozího stavu o 40% nebo více. Oros-MPH vykazoval významné zlepšení četnosti odpovědi ve srovnání s atomoxetinem (56% vs. 45%, p = 0, 02, ARR =11%, NNT = 9). Existuje zkreslení ve prospěch MPH, protože tato studie vyloučila subjekty se zvýšeným rizikem špatné odpovědi nebo snášenlivosti s methylfenidátem. Tato studie také uváděla statisticky významné zlepšení průměrných skóre několika skóre hodnocení ADHD ve srovnání s atomoxetinem klinický význam těchto změn není znám. Výskyt každé zprávy o nespavost se výrazně zvýšil v OROS MPH skupiny ve srovnání s atomoxetinem (ARI=6%, NNH=17), a somnolence byla významně snížena (ARR=4%, NNT=25).

Dospělé

dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných klinických studiích, není v porovnání OROS MPH IR MPH nebo jiné dlouhodobě působící psychostimulancií jsou k dispozici v Kanadě (např. Ritalin SR, Adderall XR).

celkově

1. tyto studie nejsou dostatečné k posouzení vlivu terapie na vývoj v dětství, funkční kapacitu dospělých nebo závažné nežádoucí účinky.
2. Jeden systematický přehled (Godfrey 2008) dokumentují nedostatek publikovaných informací o dlouhodobé bezpečnosti na bezpečnost ritalin použití u dospělých a dospěl k závěru, že málo informací o dlouhodobé bezpečnosti byla identifikována ale, že počet závažných nežádoucích příhodách, aby regulační orgány byly nízké.
3. Oros formulace methylfenidátu nelze očekávat, že eliminuje schopnost příjemců předpisu zneužívat lék pro nelékařské účely. Skutečné prevalence zneužívání a/nebo závislost ve srovnání s IR methylfenidát nelze zjistit z kontrolovaných klinických studiích nebo od farmakokinetické vlastnosti dvou formulací, když se používá, jak bylo zamýšleno podle předpisu. Tam je možná méně lék zneužívání a zneužívání, když ve srovnání s krátkodobě působícím MPH nebo dextroamfetamin od vnějšího pláště Concerta je neproniknutelná pro žvýkání a i kdyby byla přestávka otevřít formulace, vnitřní obsah je pasta-jako látka, takže méně vhodné pro uvnitř nosní podání.
4. studie s delším trváním jsou nutné k získání lepšího zhodnocení účinnosti i bezpečnosti a k vyhodnocení dopadu výhody pohodlí jednoho denního rozvrhu podávání.

1. Biederman J, Mick E, Surman C, Doyle R et al. Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Oros methylfenidátu u dospělých s poruchou pozornosti/hyperaktivitou. Biologická Psychiatrie 2006; 59: 829-835.
2. Buitelaar JK, Montgomery SA, Zwieten-Boot BJ. Porucha pozornosti s hyperaktivitou: pokyny pro zkoumání účinnosti farmakologické intervence. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13 (4): 297-304. Monografie Produktu Concerta. Září 2008.
3. Diagnostický a statistický manuál duševních poruch: DSM-IV-TR. 4.vydání., REVIZE TEXTU. Washington: Americká Psychiatrická Asociace; 2000.
4. Godfrey J. bezpečnost terapeutického methylfenidátu u dospělých: systematický přehled důkazů. Journal of Psychopharmacology 2008; 00(00):1-12,.
5. Hoare P, Remschmidt, Medori R, Ettrich C et al. 12měsíční účinnost a bezpečnost Oros MPOH u dětí a dospívajících s poruchou pozornosti/hyperaktivitou převedenou z MPH. Evropská Dětská a dorostová psychiatrie 2005; 14: 305-309. Medori R, Ramos-Quiroga JA, Casas M, Kooij JJS et al. Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie tří fixních dávek Oros methylfenidátu s prodlouženým uvolňováním u dospělých s poruchou pozornosti/hyperaktivitou. Biologická Psychiatrie 2008; 63: 981-989.
6. Newcorn JH, Kratochvil CJ, Allen aj, Casat CD et al. Atomoxetin a osmoticky uvolněný methylfenidát pro léčbu poruchy pozornosti s hyperaktivitou: akutní srovnání a diferenciální odpověď. American Journal of Psychiatry 2008; 165: 721-730.
7. Pelham we et al. Jednou denně concerta versus třikrát denně methlyfenidát v laboratorním a přirozeném prostředí učebny. Pediatrie 2001; 107: 105.
8. Reimherr FW, Williams ED, Strong RE, Mestas R et al. Double-blind, placebem kontrolované, zkřížené studii osmotické vydání ústní systému ritalin u dospělých s ADHD s hodnocením opoziční a emocionální rozměry porucha. Journal of Clinical Psychiatry 2007; 68: 93-101.
9. Stein MA et al. Studie odpovědi na dávku OROS methylfenidátu u dětí s poruchou pozornosti/hyperaktivitou. Pediatrie 2003; 112: 404.
10. Swanson J et al. Vývoj nové formulace methylfenidátu jednou denně pro léčbu poruchy pozornosti/hyperaktivity. Studie Proof-of-concept a proof-of-product. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 204.
11. Szatmari P, Offord DR, Boyle MH. Ontario Child Health Study: prevalence poruchy pozornosti s hyperaktivitou. J Dětská Psychol Psychiatrie 1989; 30 (2): 219-30.
12. USA FDA Poradní Výbor Přezkum AERS údaje pro výrobce bezpečnostních zkušenosti během stimulační terapie: smrt, náhlá smrt, kardiovaskulární malé zemědělské podniky (včetně mrtvice) instruktáž dokumenty pro Únor 2006. www.FdaAdvisoryCommittee.com/FDC/Advisory_Committee /
13. U. s. FDA NDA 21-121 Concerta Medical Review. Využijte na www.fda.gov / cder
14. Wilens T, McBurnett K, Stein M, Lerner M et al. Léčba ADHD jednou denně Oros methylfenidátem: konečné výsledky z dlouhodobé otevřené studie. Journal of the Academy of Child and Adolescent Pyschiatry 2005; 44 (10): 1015-1023.
15. Wilens TE et al. Multisite kontrolovaná studie Oros MPH v léčbě dospívajících s poruchou pozornosti/hyperaktivitou. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160: 82.
16. Wilens TE, Adler L, Adams J, Sgambati S et al. Zneužívání a zneužívání stimulantů předepsaných pro ADHD: systematický přehled literatury. Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2008; 47 (1): 22-31.
17. Wolraich ML et al. Randomizovaná, kontrolovaná studie Oros methylfenidátu jednou denně u dětí s poruchou pozornosti/hyperaktivitou. Pediatrie 2001; 108, 883.