Nebulizovaný Kolistin v Léčbě Pneumonie v Důsledku Multirezistentní Acinetobacter baumannii a Pseudomonas aeruginosa

Abstrakt

Dvacet jedna pacientů s multirezistentní (MDR) Acinetobacter baumannii a Pseudomonas aeruginosa zápal plic bylo léčeno nebulizovaný polymyxin E (kolistin). Celkové klinické a mikrobiologické odpovědí byla 57,1% a 85.7%, resp. Nebulizovaný kolistin může být přiměřeně účinný a bezpečný pro léčbu MDR pneumonie. Jeho role v terapii vyžaduje další vyšetřování ve srovnávacích studiích.

V posledních deseti letech, multirezistentní (MDR) gram-negativní bakterie se staly středem zvýšené pozornosti, a to zejména s ohledem na pacienty, na jednotkách intenzivní péče . Virulence těchto patogenů MDR vážně omezuje životaschopné terapeutické možnosti. Polymyxin E (kolistin) byl poprvé použit v roce 1960 na počátku roku 1980. Jeho použití však vypadlo z laskavosti kvůli vnímané nefrotoxicitě a neurotoxicitě související s léčivy. Prokázal vynikající in vitro aktivitu proti mnoha druhům aerobních gramnegativních bacilů, včetně patogenů MDR. Mechanismus účinku polymyxinů není příliš jasný. Jsou to kationtové detergenty a předpokládá se, že interagují s fosfolipidy bakteriálních buněčných membrán, což vede ke zvýšené propustnosti buněčných stěn a buněčné smrti . Použití nebulizovaného kolistinu bylo omezeno především na pacienty s cystickou fibrózou . V současné době je málo známo o klinické užitečnosti nebulizovaného kolistinu u běžné populace pacientů. Uvádíme naše zkušenosti s 21 pacienty, kteří dostávali nebulizovaný kolistin k léčbě nozokomiální pneumonie způsobené patogeny MDR.

metody. Provedli jsme retrospektivní přezkoumání případu záznamy pacientů v naší nemocnici (Singapore General Hospital, Singapur), kteří měli nozokomiální pneumonie a byli léčeni s nebulizovaný kolistin. Pacienti byli identifikováni křížovým odkazem na databáze lékárny a mikrobiologické laboratoře. Pneumonie byla diagnostikována na základě rtg nález nový a progresivní plicní infiltrát a nejméně 2 z následujících klinických kritérií: teplota >38°C, leukocytóza (definované jako počet leukocytů >10 000 buněk/µL) nebo leukopenie (definované jako počet leukocytů <4000 buněk/µL), a klinické důkazy svědčící pro zánět plic (např. hnisavý bronchiální sekretů a snížení okysličení) . Zápal plic byl považován za ventilátor souborům, jestli nástupem došlo po obdržení mechanické ventilace po dobu alespoň 48 h a infekce byla posuzována nebyla inkubací před zahájení mechanické ventilace. Nálezy gramového barvení tracheálních aspirátů byly považovány za významné, pokud na jedno vysoce výkonné pole bylo >25 neutrofilů a ⩽10 epiteliálních buněk. Kromě toho, diagnóza vyžaduje, aby kultura sputa nebo endotracheální trubice odsajte vzorek přinesl Acinetobacter baumannii a/nebo Pseudomonas aeruginosa kmeny rezistentní ke všem dostupným systémová antibiotika (β-laktamová antibiotika, chinolony, aminoglykosidy) testovány, kromě polymyxiny. Závažnost onemocnění byla hodnocena skóre APACHE II stanoveným na počátku infekce.

Pacienti museli být léčeni nebulizovaným kolistinem po dobu evaluated 2 dnů, které mají být hodnoceny. Primárním výsledkem byla klinická a / nebo mikrobiologická léčba. Klinické výsledky byly klasifikovány jako léčba, zlepšení, selhání nebo neurčité . Byly hodnoceny v době přerušení léčby nebo v době propuštění z nemocnice, podle toho, co bylo dříve. Mikrobiologické výsledky byly klasifikovány jako eradikace, předpokládaná eradikace, předpokládaná perzistence nebo neurčitá . Byly hodnoceny na základě výsledků kultivace(pokud existují) vzorků získaných z původního místa infekce kdykoli během léčby. Byly také hodnoceny následující sekundární výsledky: hrubá mortalita (úmrtnost), připadající úmrtnost (úmrtí souvisejících s zápal plic), počet dní do defervescence, počet dnů k normalizaci BÍLÝCH krvinek, délka pobytu v nemocnici a/nebo jednotka intenzivní péče, a výskyt drog-související nežádoucí účinky. Renální funkce byla denně sledována měřením hladiny kreatininu v séru. Akutní selhání ledvin bylo definováno jako snížení odhadované clearance kreatininu 50%, ve srovnání s tempem na začátku terapie, nebo pokles funkcí ledvin, že vyžaduje renální substituční terapie.

výsledek. Mezi 1. červnem 2002 a 1. zářím 2004 bylo identifikováno 21 pacientů, kteří dostávali nebulizovaný kolistin sulfomethát (Kolomycin; Pharmax) k léčbě pneumonie způsobené gramnegativními bakteriemi MDR. Pacienti byli různých etnik: 17 byli Číňané, 3 byli Malajci a 1 byl indický. Tři z 21 pacientů měli pneumonii spojenou s ventilátorem. Demografické a klinické charakteristiky pacientů byly shrnuty v tabulce 1. Pneumonie byla způsobena MDR a. baumannii u 17 pacientů a byla způsobena MDR P. aeruginosa u 4 pacientů. Dávkování aerosol kolistin použít pro většinu pacientů (19 z 21) byl 1 milion U (∼80 mg) dvakrát denně; 1 morbidně obézní pacient dostal 1 milion Iu 3 krát denně, a 1 hořet pacient obdržel 1 milionu U 4 krát denně. Každá dávka colistin byl rozpuštěn ve 4 mL fyziologického roztoku a vody pro injekce, podle pokynů výrobce, pro získání izotonického roztoku, a každá dávka byla nebulizovaný okamžitě po rekonstituci. Medián trvání léčby nebulizovaným kolistinem byl 14 dní (rozmezí 2-36 dní). Většina pacientů byli také léčeni systémová antimikrobiální terapie (např. karbapenemy, piperacilin-tazobaktam, aztreonam, sulfamethoxazol-trimethoprim, vankomycin, a/nebo ciprofloxacin) pro souběžné infekce na jiných místech, ale žádný z těchto agentů byl aktivní proti MDR patogen izolován. Žádný z pacientů nebyl souběžně léčen parenterálním kolistinem.

Osmnáct (85.7%) z 21 pacientů reagovala příznivě na nebulizovaný kolistin terapie; medián trvání léčby pro tuto skupinu byla 14 dnů (rozmezí, 5-36 dní). Jak příznivé klinické výsledky (klinická léčba nebo zlepšení), tak příznivé mikrobiologické výsledky byly pozorovány u 12 pacientů (57.1%) a příznivý mikrobiologický výsledek byl pozorován pouze u dalších 6 pacientů. Z 18 pacientů s příznivou mikrobiologickou výsledek 11 (61.1%) byla doložena eradikaci MDR patogen, a eradikaci předpokládalo, že ve zbývajících 7 pacientů. Další relevantní výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.

úmrtí z jakékoli příčiny se vyskytlo u 10 z 21 pacientů s hrubou úmrtností 46,7%. 7 pacientů vyléčených z bakteriální pneumonie MDR však následně zemřelo na základní a nesouvisející stavy (infarkt myokardu u 2 pacientů; nekrotizující fasciitida u 1 pacienta; pokročilé rakoviny tlustého střeva u 1 pacienta; a multiorgánové selhání sekundární sepse, ale nesouvisející epizody MDR bakteriální zápal plic být přezkoumána u 3 pacientů). U 3 pacientů byla smrt považována za spojenou s bakteriální pneumonií MDR, při přičitatelné úmrtnosti 14, 3%. Většina pacientů dobře tolerovala nebulizovanou léčbu kolistinem. Dva pacienti měli základní onemocnění ledvin, ale u všech pacientů se funkce ledvin před zahájením a po ukončení léčby nebulizovaným kolistinem významně nelišily (tj., snížení odhadované clearance kreatininu ve srovnání s rychlostí na začátku léčby bylo <50%). Během denních fyzických vyšetření nebyly klinicky pozorovány žádné příznaky neurotoxicity (např. parestézie obličeje, závratě, nezřetelná řeč nebo zmatenost). Jeden pacient trpěl bronchospasmus pravděpodobností souvisí s nebulizovaný kolistin terapie, který rozhodl o přerušení léčby kolistinem terapie a zahájení symptomatické léčby s nebulizovaný albuterol.

diskuse. Prevalence multidrogové rezistence mezi gramnegativními bakteriemi roste alarmujícím tempem, což činí mnoho antimikrobiálních látek neúčinnými. V poslední době se výrazně zvýšil zájem o použití polymyxinu E a polymyxinu B pro léčbu gramnegativních infekcí MDR . Navzdory nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti z randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích, tyto látky byly doporučeny jako životaschopné terapeutické možnosti pro MDR nozokomiální pneumonie a MDR ventilátorové pneumonie u dospělých .

většina publikovaných zkušeností s použitím kolistinu k léčbě pneumonie zahrnovala parenterální podání. Levin et al. hlásili své zkušenosti s 60 pacienty, kteří měli nozokomiální infekce způsobené MDR P. aeruginosa a MDR a. baumannii. Celkově byl příznivý výsledek pozorován u 58% pacientů. Zaznamenali však mnohem nižší míru příznivého výsledku (25%) u pacientů s pneumonií. Důvodem pro méně příznivý výsledek v této kohortě nebylo specificky studováno, ale mohlo by to došlo, protože kolistin podáván parenterálně dosaženo nedostatečné koncentrace v epitelu tekutiny v plicním parenchymu. Kromě toho byla opakovaně hlášena renální dysfunkce jako hlavní nežádoucí účinek spojený s intravenózní léčbou kolistinem . Vzhledem k těmto zjištěním byl nebulizovaný kolistin považován za rozumnou volbu pro terapii, pro minimalizaci systémové expozice a pro optimalizaci poměru přínosů a rizik léčby kolistinem.

existují neoficiální zprávy týkající se léčby nebulizovaným kolistinem u 3 pacientů a 8 pacientů . Podle našich nejlepších znalostí je naše studie dosud největší řadou případů, která svědčí o účinnosti a bezpečnosti nebulizované terapie kolistinem u běžné populace pacientů. V souladu s předchozími nálezy jsme zaznamenali přiměřeně uspokojivou klinickou a / nebo mikrobiologickou odpověď u většiny pacientů, kteří byli jinak neléčitelní dostupnými antimikrobiálními látkami. Navíc jsme nepozorovali významný výskyt renální dysfunkce spojené s nebulizovaný kolistin terapie. Ačkoli příznivá mikrobiologická odpověď byla pozorována u 18 pacientů, příznivá klinická odpověď byla pozorována pouze u 12 pacientů. Ve zbývajících 6 pacientů, horečka, leukocytóza, nebo hrudníku x-ray nálezy nevyřeší nebo zlepšit; důvodů může být základní onemocnění a/nebo souběžnou infekcí s dalšími přitěžujícími patogeny nejsou citlivé na kolistin (např. methicilin-rezistentní Staphylococcus aureus).

zjistili jsme, že skutečná účinnost nebulizované terapie kolistinem nemohla být přesně posouzena kvůli nedostatku kontrolní skupiny. Stejně jako u každé retrospektivní studie, pozorovaný počet dní do zdokumentované mikrobiologické eradikace, normalizace leukocytózy, a defervescence byly závislé na frekvenci odběru vzorků. Normalizace a defervescence leukocytózy) byly závislé na dalších koexistujících infekčních procesech. Přesto naše zkušenosti potvrzují předchozí kazuistiky, že nebulizovaný kolistin může být životaschopnou terapeutickou možností pro pneumonii způsobenou gramnegativními bakteriemi MDR. Poskytuje také podporu doporučení v pokynech pro léčbu nozokomiální pneumonie . Větší prospektivní klinické studie jsou oprávněné k dalšímu ověření účinnosti a bezpečnosti nebulizované léčby kolistinem.

potvrzení

potenciální střet zájmů. V. H. T. získal neomezené výzkumné granty od společnosti AstraZeneca a speaking honoraria od společnosti Elan Pharmaceuticals. Všichni ostatní autoři: žádné konflikty.