CIMP a rakoviny tlustého střeva dostane složitější, | Jiotower

Kolorektální karcinom (CRC) je jedním z nejčastěji se vyskytujících nádorů u dospělých, a vzniká prostřednictvím kumulativní vlivy dědičné genetické vnímavosti a životního prostředí expozice. Tyto dvě skupiny faktorů, interakci způsobit CRC buď vyvolání nebo umožňující progresivní akumulací genových mutací (např. v APC, “gatekeeper” tumor supresorový gen) a změny v epigenomu (např. aberantní metylace of MGMT nebo CDKN2A). Význam akumulace několika genových mutací při vzniku rakoviny tlustého střeva je zdůrazněna faktem, že rakovina tlustého střeva může být rozdělena na molekulární úrovni na nejméně dvě odlišné molekulární kategorií na základě typů mutací pozorováno. Tyto dvě kategorie jsou chromozomální nestabilitou (CIN) skupina, pro kterou je charakteristická přítomnost aneuploidie, chromosomové translokace, a chromozomálních zisků a ztrát, a nestabilita mikrosatelitů (MSI) skupiny, která je charakterizována přítomností posunovými mutacemi v opakující se prvky DNA, tzv. mikrosatelitů opakuje. Tyto molekulární podskupiny nádorů mají různé mutace frekvence pro některé geny, jako jsou TP53 a BRAF, a mají unikátní klinické rysy, jako sklon MSI nádory se vyskytují v pravé části tračníku a mají méně agresivní klinické chování než CIN nádorů.1

v Poslední době, značná pozornost byla také zaměřena na roli epigenetických změn kandidáta tumor supresorové geny v molekulární patogenezi CRC. Je dobře známo, že exprese genů může být ovlivněna genu‐promotoru metylace a struktura chromatinu v genové lokusy, které jsou epigenetické faktory, které regulují genovou expresi. Zejména aberantní metylace na CpG ostrov DNA v genové promotory je běžný jev v mnoha typů rakoviny, včetně rakoviny trávicího a mlčení expresi nádorových supresorových genů. Prakticky všechny rakoviny tlustého střeva vykazují alespoň nízkou úroveň aberantní methylace DNA a podmnožina přibližně 15-20% rakovin tlustého střeva vykazuje vysokou úroveň aberantně methylovaných genů.2

pozorování, že podmnožina rakoviny tlustého střeva objevují se běžně methylate geny vedl Jean‐Pierre Issa je výzkumná skupina navrhla, že tam je zřetelný molekulární podskupiny CRC, který má hypermethylator fenotyp.3 Tento zřetelný rys nadměrné methylace genů byl nazván CPG island methylator fenotyp (CIMP) a je považován za odlišnou molekulární podskupinu CRC, která se zásadně liší od jiných rakovin tlustého střeva. Je pozoruhodné, že existence CIMP byl bod značné kontroverze v této oblasti, jak to bylo nejasné, zda CIMP jednoduše odráží daleko konci spojitého rozdělení nádorů s metylovaných genů, nebo jestli to je unikátní podskupina CRC s odlišnou molekulární etiologie.4,5 bylo navrženo, že identifikace skupiny tumorů, které jsou silně methylovány, je důsledkem zkreslené selekce methylovaných genů a omezení technik analýzy dat.5 chybějící informace potřebné k vyřešení tohoto argumentu, příčiny CIMP, nám stále unikají. Nicméně, v roce 2006, Weisenberger et al udělali významný příspěvek do oblasti identifikace soubor aberrantly metylovaných genů, které jasně definovat podskupinu s Crc nadměrné množství metylovaných genů.2 Pomocí analýzy 195 loci pomocí MethyLight kvantitativní metylace specifických PCR testy na školení a testování sad Crc, oni zjistili, že pět‐genová sada se skládá z CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 a SOCS1 mohl spolehlivě identifikovat podskupinu Crc, které mají vlastnosti, které dříve hlášeny spojit s nadměrným metylace DNA (jako BRAF a KRAS mutace, MSI, proximální tlustého střeva umístění a ženy převaha) Identifikace tohoto silně provedení panelu bude doufejme, že snížit některé nejasnosti v této oblasti, které vedlo z různých kritériích použitých k charakterizujte nádory jako fenotyp CIMP. Nakonec, výběr v souladu panelu metylovaných genů, které určí skupina Crc, které jsou “hypermethylators” by měl vyšetřovatelům pomoci určit příčinu CIMP tím, že studie, které mají být snadno porovnány. To je důležité, protože tam jsou různé kandidáta mechanismy, které mohou být příčinou CIMP, jako zásadní vadu v procesech, které regulují fidelity metylace DNA, základní genetický defekt, který způsobuje nadměrné metylace DNA, nebo náchylnost k “epimutagens”, navrhované environmentální faktory, které mohou měnit epigenetický stav genů.6,7 další možností je, že CIMP nádory vznikají z různých buněk původu ve střevní epitel od non‐CIMP Crc a že epigenetické změny pozorované v CIMP rakoviny odrážet tuto alternativu nádorových kmenových buněk.8,9

Souběžné se snahou identifikovat panel genů, které mohou důsledně identifikovat CIMP nádory, několik skupin byly korelace molekulární a klinické funkce Crc s hypermethylator fenotyp. Studie Ogino et al10 v tomto vydání Střev(viz strana 1564) je jednou z řady studií CIMP Crc že tato výzkumná skupina nedávno zveřejnila, které charakterizují molekulární vlastnosti CIMP nádorů. Tato skupina vyšetřovatelů se aktivně zapojila do dalšího vymezení CIMP nádorů na molekulární úrovni, i když vyčerpávající hodnocení Crc, které byly shromážděny prostřednictvím Sester Health Study (n = 121 700 žen, následoval od roku 1976) a Health Professional Follow‐up Studie (n = 51 500 mužů následoval od roku 1986).11,12 použili MethyLight testy k posouzení metylace stav CIMP panel a CDKN2A a CRABP1, a korelace těchto výsledků s p27, COX‐2 a exprese p53 a mutace stav transformující růstový faktor‐β receptor typu II, gen (TGFBR2).13,14,15,16,17,18,19 Pomocí kritéria ⩾4/5 loci je methylována definovat CIMP, našli snížil jaderné p27 (CDKN1B/KIP1) výraz v těchto tumorů, a to zejména v těch rakoviny s chybějící exprese p53, stejně jako snížení COX‐2 exprese a zvýšená frekvence TGFBR2 mutace. Velikost kolekce Crc že tato skupina analyzovala jim dal sílu, aby stratifikaci nádorů na více molekulární koncové body a třídit Crc do jednotlivých podskupin na základě těchto molekulární vlastnosti. Tato zjištění poskytují větší podporu, že existuje kategorie CIMP CRC, která je jedinečná na úrovni její molekulární patogeneze. Zjištění však stále neposkytují žádný další vhled do základní příčiny CIMP.

Nyní, přidat k této vyvíjí knowledge base na CIMP nádory, Ogino et al začaly dělat případě, že existuje skupina nádorů, které ukazuje střední množství aberantní metylace DNA, které se nazývají “CIMP‐nízká”. Na základě panelu markerů, které zahrnují osm genů (CACNA1G, CDKN2A, CRABP1, IGF2, MLH1, NEUROG1, RUNX3, a SOCS1), mají definovaný CIMP‐nízké nádory, například nádory s >1/8 a <5/8 metylovaných genů měřeno panel MethyLight testy. Zjistili, že nádory, které jsou nízké CIMP a které mají nízké hladiny MSI, často nesou methylovaný MGMT. Navíc, oni zjistili, inverzní vztah v CIMP‐nízké nádorů mezi MSI‐high (>40% lokusů ukazuje MSI v NCI Bethesda consensus panel) a methylovaných MGMT. Tyto výsledky jsou v souladu s dřívějšími výsledky z této skupiny, které našli přímou korelaci mezi CIMP‐nízké nádorů a mužského pohlaví a KRAS mutace, a podporují myšlenku, že CIMP‐nízké nádory jsou další diskrétní podskupina Crc (tabulka 11).20

Jaké jsou důsledky z výsledků této studie a studie CIMP obecně pro naše porozumění patogenezi CRC? Existují dva hlavní důsledky CIMP a cimp-low pro naše současné chápání molekulární biologie CRC. První je, že zjištění, že CIMP je asi pravda, molekulární podskupiny ČKR podporuje další rozvíjející se koncept týkající se rakoviny tlustého střeva, což naznačuje, že některé Crc pocházejí z hyperplastických polypů, spíše než z adenomů. Až donedávna se věřilo, že pouze konvenční tubulární a tubulovilózní adenomatózní polypy měly potenciál podstoupit maligní transformaci; nyní se však také zdá, že podmnožina CRC se může vyvinout z hyperplastických polypů.21 zdá se, že tyto hyperplastické polypy, které mají potenciál podstoupit maligní transformaci, se tak vyvíjejí v zoubkované polypy, které se pak mohou přeměnit na rakovinu. Zdá se tedy, že podmnožina hyperplastických polypů má potenciál transformovat se na adenokarcinomy pomocí sekvence progrese hyperplastického polypu→zoubkovaný adenom→adenokarcinom.21,22,23 To je navrhl, že Crc vyplývající přes hyperplastických polypů→pilovité adenomy→CRC dráhy mají jedinečnou molekulární a histologické cesta, prostřednictvím které se vyskytnou.23 zoubkované polypy běžně vykazují mutace cimp a v600e BRAF, které korelují s CIMP. Tyto nálezy naznačují, že CIMP Crc vznikají z pilovité polypy, které mohou následně vznikají z kmenových jako buňka, která se liší od stonku‐jako mobilní původu, která dává vzniknout Crc vývoj od tubulárních adenomů. Ve skutečnosti Jass nazval hyperplastický polyp→zoubkovaný adenom→CRC dráhu methylatorovou cestou.23 Pokud další studie může potvrdit, že tam je biologicky unikátní kategorii Crc, které zobrazují CIMP‐nízká, bude muset být stanoveno, zda tyto nádory vznikají z adenomu nebo hyperplastické polypy, nebo jestli budou následovat třetí, v současné době nerozpoznané cesta k rakovině tlustého střeva. Je zřejmé, že se jedná o vzrušující linii vyšetřování, ale k ověření těchto konceptů jsou zapotřebí další studie.

druhý hlavní důsledek studií tumorů CIMP a návrh Kategorie tumorů cimp-low I cimp-high souvisí se základní příčinou aberantní methylace DNA u rakoviny. Současné nejsilněji podporované modely základního mechanismu CIMP spočívají v tom, že aberantní methylace ostrova CpG nastává v důsledku základního genetického defektu nebo že vzniká působením epimutagenů. Možné genetické příčiny zahrnují aktivační mutace v DNA methyltransferases, (i když není tam žádná podpora pro toto datum), nebo změny v genech, že kontrolní mechanismy, které chrání DNA aberantní metylace. Turker et al prokázali, že tam může být “metylace centra”, což jsou sekvence, které přitahují DNA methyltransferases, z nichž rakovina související s aberantní DNA metylace může rozšířit do regionů, jejichž ochrana “boundary elements” byla porušena. Tento model tvrdí, že metylace se vyskytuje jako důsledek deregulace místní faktory v cis‐DNA (např. metylace control center, jako je SP1 weby nebo tandem B1 prvky), které vyvrcholí v nenormální methylace tumor supresorových genů. Druhým modelem je však to, že existují expozice prostředí, nazývané epimutageny, které mohou způsobit aberantní methylaci DNA.24,25 Opravdu, Kikuchi et al prokázali, že expozice tabákovému kouři je výrazně spojena s methylace CDKN2A/p16 v non‐malá buňka rakovina plic, posílení role životního prostředí agentů ve zprostředkování této třídy epigenetické změny.26,27 To je také pravděpodobné, že genetické a epigenetické změny mohou spolupracovat na podporu vzniku nádoru a detekci adenomů tlustého střeva s metylace může určit, střevní epitel, který je na významné riziko získání genetické změny, které povedou ke vzniku nádoru tlustého střeva (tj. pole defekt spojenými s expozicí epimutagens, že předseda tkáně pro vznik rakoviny).28,29

stručně řečeno, CpG island metylace je zvláštní zájem v tvorbě rakoviny, a to nejen proto, že je alternativní mechanismus genové mutace pro tlumení hluku tumor supresorové geny, ale také proto, že se zdá být unikátní podskupina Crc, které vykazují nadměrnou metylace DNA a molekulární a klinické rysy, které je odlišují od ostatních Crc. Mohou také vzniknout z jedinečné základní příčiny, ke které dochází jako součást procesu rakoviny pole, který předurčuje tkáň k neoplastické transformaci.30,31,32,33 koncept CIMP-nízké a cimp-vysoké rakoviny tlustého střeva by dobře zapadal do modelu epimutagenu rakoviny cimp, ve kterém je stupeň CIMP odrazem úrovně expozice epimutagenům. Studie Ogino et al poskytují více informací, které pomáhají lépe porozumět CIMP a doufejme, že budou informovat studie, které nakonec identifikují mechanismus zodpovědný za aberantní methylaci DNA u rakoviny. Prozatím však zavádějí další složitost do oblasti biologie rakoviny, která, jak se zdá, má více otázek než odpovědí.