Molekulární Mimikry a Klonální Delece: Svěží Vzhled | Jiotower
KLONÁLNÍ DELECE
úspěch adaptivní imunity spočívá na předpokladu, že celkový rozsah receptory lymfocytů populace, a to jak T buňky a B buňky, je dostatečně velký, aby rozpoznat potenciální patogen. Antigen vybere, se váže na a aktivuje příslušnou lymfocytů, což způsobuje to, aby replikovat a vyrábět sériově klon lymfocytů nesoucí stejný antigen-specifických receptorů. Na klonální selekce teorie Burnet předpověděl, že předčasné vystavení jeho příbuzný antigenu by vést ke smrti lymfocytů, spíše než šíření (Burnet, 1959). Například, pokud setkání s příbuzný antigenu dochází během generace lymfocytů v rané době, kdy antigen specifičnost je první titul, buněčné smrti a následné klonální delece bude výsledek. Tento proces negativního výběru navrhl Burnet jako mechanismus eliminace samořízených klonů lymfocytů během vývoje adaptivní imunitní odpovědi.
klonální delece může nastat centrálně během počáteční diferenciace antigen-specifických T buněk nebo B buněk nebo dokonce později v periferních místech. V případě T buněk je místem diferenciace T buněk brzlík (Sprent a Webb, 1995). Během procesu “thymického vzdělávání” se T buňky s jejich antigen-specifickými receptory setkávají s odpovídajícími buňkami prezentujícími antigen v brzlíku. Když thymická medulární buňka představuje určitý epitop antigenu, reagují T buňky podstoupit apoptotickou buněčnou smrt. V zásadě tedy bude progrese těchto buněk zcela chybějící. Hostitel, neschopný reagovat, bude považován za tolerantní ke konkrétnímu antigenu (Hamilton et al, 2014).
Když jeden zkoumá literatury, které se nahromadily na přirozeně se vyskytující T buněčné tolerance v některých šedesát let od formulování teorie klonální selekce, můžeme vidět, že centrální klonální delece představuje spektrum jeho účinnosti (Kappler et al, 1988; MacDonald et al, 1988; Streilein, 1982; Wirnsberger et al, 2011). V několika případech se proces eliminace jeví jako úplný (Dighiero a Rose, 1999). Příklady jsou nejlépe vidět u hlavních buněčných a tkáňových antigenů, často komplexních sacharidů a exprimovaných na povrchu buněk. Hlavní antigeny krevní skupiny, ABO a Forssmanův antigen, jsou hlavními příklady antigenů schopných indukovat úplnou specifickou klonální deleci. Krevní skupina a je tedy zcela neschopná produkovat anti-A, i když jedinec krevní skupiny B produkuje energickou reakci na tento úzce příbuzný antigen. V příkladech úplné klonální delece je obvykle předvídatelné, že tolerantní jedinec bude produkovat protilátky specifické pro nepřítomný alloantigen. Jedinci krevní skupiny a tak spontánně produkují anti-B. podobně, Forssman negativní zvířata zpracovávají přirozené forssmanovy protilátky.
prenatální nebo novorozenecká expozice nesamostatnému antigenu může vyvolat formu získané tolerance, která může být celoživotní. V krátké zprávě Owen (1945) ukázal, že geneticky odlišné bovinní dvojčata sdílející fetální vaskulární anastomózy budou mít aloantigenní červené krvinky opačných dvojčat. Opravdu, Traub (1936) studium lymfocytární choriomeningitida virus infekce myší demonstated perzistence viru představil během embryonálního nebo neonatální život. Jako “tolerantní” myší může být život-dlouhé nositeli viru i přesto, že mohou produkovat vysoké titry antivirových protilátek a rozvíjet imunitní komplex-zprostředkované glomerenephritis (Oldstone & Dixon, 1967). V experimentech Jamesona & Ahmeda (1987) byly nosné myši vyléčené z virové infekce adaptivním přenosem imunitních dárcovských T buněk schopné produkovat vlastní populaci cytotoxických T buněk. Tyto nálezy naznačují, že získané imunitní tolerance vztahující se především k odstraňování antigen-specifických T buněk v brzlíku a může být obrácen rekonstituci s čerstvě ražený kostní dřeně odvozené T buněk. Eliminace viru umožnila nosné myši produkovat cytotoxické T buňky.
Na druhém konci klonální delece spektra jsou antigeny, které jsou dobře vyjádřeny v brzlíku. V těchto případech může být autoimunita indukována relativně snadno prezentací příbuzného antigenu ve správném kontextu. Klasické případy jsou tkáňové antigeny z “imunologicky privilegovaná” místa, jako jsou v přední komoře oka, spermií ve varlatech a, do jisté míry, mozku (Medawar, 1948). V těchto orgánech jsou alogenní a dokonce xenogenní tkáně schopné přežít, což naznačuje určitou kombinaci bariér a místní tolerance. Když jsou prezentovány na jiných místech, tyto” sekvestrované ” antigeny snadno indukují autoimunitní odpovědi (Streilein et al, 1997). Jednoduše vázání vas deferens zavádí spermie do těla a stimuluje autoprotilátky specifické pro spermie(Samuel a Rose, 1980). Imunitní privilegium v oku lze překonat zvýšením podílu T buněk nesoucích receptor specifický pro antigen specifický pro sítnici (Horai et al ,2013). Spontánní forma autoimunitní onemocnění se může vyvinout v neonatally thymectomized myši, je proces závislý na genetické konstituci hostitele a přínos hostitelské mikrobiomu (Pillai, 2013). Lze předpokládat, že produkce zánětlivých imunitních reakcí uvnitř objektivu nebo jiných privilegovaných míst by sám být škodlivé pro jejich klíčových funkcí (Stein-Streilein a Caspiovou, 2014) a evoluce jim poskytl speciální mechanismy tolerance.
představa, že expresi antigenu v brzlíku je klíč v centrální klonální delece je posílena tím, že nedávné studie na imunitní regulační (AIRE) geny (Venanzi et al, 2004; Laan a Peterson, 2013). Mutace nebo zděděné allotypické rozdíly v této genové rodině určují schopnost medulárních thymických epiteliálních buněk získat a prezentovat tkáňově omezený nebo orgánově specifický antigen. Hlavní antigeny, které byly spojeny s mutacemi genu AIRE, jsou zastoupeny v endokrinním systému. Proto, lidé s určitými alelami v AIRE genu často trpí více endokrinopatie, zálibu snad ve spojení s výrazným orgánově specifické antigeny v těchto vysoce specializovaných orgánů. I když přítomnost nebo dysfunkce AIRE-jako geny v jiné příklady autoimunitních onemocnění je stále neznámý, indukce autoimunitních onemocnění je t společného s tkáně-omezena, orgánově specifické antigeny (Witebsky et al., 1957).
s výjimkou polárních příkladů se většina antigenů vstupujících do těla pravděpodobně setká s určitou mírou částečné klonální delece (Gallegos a Bevan, 2006). Tento gradient může být založen především na afinitu mezi peptid epitop na antigen a T-buněk receptor, nebo na afinitu peptidu s hlavní histokompatibilní komplex (MHC) prvek prezentující buňky. Dokonce i jemné změny přirozeně se vyskytujících epitopů chemickou manipulací někdy zabrání a zvýší pravděpodobnost autoimunitního onemocnění. Změněný srdeční myosin může být použit jako vakcína k prevenci nebo dokonce k léčbě experimentální autoimunitní myokarditidy (Cihakova et al, 2008). Produkt odvozený od halogenu zvyšuje antigenitu jaterního enzymu CYP2E1 a zvyšuje produkci autoimunitní hepatitidy u myší (Njoku et al, 2005). Další příklad je vidět v thyreoglobulinu, kde tironina epitop s jódem substituent je více aktivní autoantigen, než stejný peptid chybí jód (Barin et al., 2005). Existuje mnoho dalších příkladů, kdy i malé změny antigenu vyvolané infekcí nebo expozicí lékům nebo chemikáliím v životním prostředí mohou zvýšit afinitu antigenních peptidů a usnadnit proces autoimunitních onemocnění (Rose a Caturegli, 1997).
klonální delece B buněk je také neúplná. Kromě negativní selekce během jejich generace v kostní dřeni, B-buňky mohou podstoupit proces receptor úpravy, přičemž lymfocyty s autoreactive receptorů může zabránit smazání prochází sekundární receptor re-uspořádání (Prak et al, 2011).
protože klonální delece je obecně nedokonalá, lymfocyty schopné samořízené autoimunitní odpovědi jsou běžné (Ada a Rose, 1988; Enouz et al, 2012). To vše skrze životnost, rozmanité T a B buňky vznikají v kostní dřeni a vývoj v brzlíku nebo některé periferní lymfoidní orgány. V případě B buněk se jejich produkty běžně vyskytují ve formě přirozených autoprotilátek; to znamená, že autoprotilátky indukované bez úmyslného nebo definovaného procesu imunizace(Rose a Brinckerhoff, 1969). Velká část celkového obsahu imunoglobulinu v lidském séru obsahuje přirozeně se vyskytující autoprotilátky (Aveameas et al, 1983). Jsou přítomny u všech normálních subjektů, i když je často obtížné prokázat kvůli jejich nízké afinitě a rozsáhlé zkřížené reaktivitě. Samoreaktivní T buňky jsou také dobře popsány v literatuře, ale jejich nízká vazebná afinita představuje zvláštní problémy. “Degenerace” T buněk vyvolává otázku definování a udržování specificity T buněk (Van den Berg et al, 2001).
ačkoli nějaká forma přirozené autoimunity B buněk a T buněk je univerzální, autoimunitní onemocnění, relativně vzato, není častou událostí. (Je však třeba zdůraznit, že 5 až 8% Američanů má nějaký typ autoimunitního onemocnění.) Vzhledem k nedokonalé povaze klonální delece jsou vyžadovány pasivní i aktivní metody regulace (Rose et al, 1980). V případě B buněk může setkání s antigenem v nepřítomnosti požadovaných signálů specifických pro antigen vést ke stavu pozastavené animace nebo anergie (Nossal, 1994). Tento proces lze zvrátit, pokud jsou sekundární stimulační signály později poskytnuty z nějakého zdroje, jako je infekce. Nereagování T buněk bylo také dobře popsáno a souvisí nejen s absencí neantigenních signálů,ale se samotným způsobem prezentace antigenu. Podávání antigenu určitými cestami, jako je orální nebo nosní, nebo prezentace konkrétními populacemi dendritických buněk, může mít za následek spíše negativní než pozitivní odpovědi (Guerder et al, 2013).
kromě pasivní nařízení, aktivní nařízení je důležitým mechanismem pro prezentaci každodenní autoimunitní reakce od dosažení klinicky významné úrovni (Wirnsberger et al, 2011). Specializované populace T lymfocytů, přirozeně se vyskytující nebo indukované a působící antigen-specifickým nebo nespecifickým způsobem, jsou často popsány v současné literatuře. Řadu dalších buněk, včetně B-buněk, NK buněk a myelocytů, stejně jako mobilní produkty, aktivně přispívat k zachování homeostatické kontroly self-reaktivní lymfocyty (Shen et al, 2014; Lindau et al, 2012).
Jak naznačil výše, T buňky a B buňky jsou navrženy tak, aby rozpoznat a reagovat na konkrétní krátkou sekvencí aminokyselin. Sekvence mohou být spojité nebo diskontinuální. Sousední sekvence mohou během imunizačního procesu působit. Reaktivní sekvence však nemusí být vždy dokonalými duplikáty peptidu použitého pro imunizaci. Několik klíčových ukotvujících aminokyselin na určitých místech v imunogenní peptidové sekvenci je odpovědných hlavně za stanovení afinity k receptoru T buněk k peptidu. Antigen-specifická T buňka je schopna rozpoznat poněkud širší pole peptidů než ten, který ji indukoval.
neúplná klonální delece má zdravý evoluční základ. Je důležité, aby hostitel rozpoznal patogenetické epitopy blízkého vesmíru potenciálních patogenů. Existuje dokonce šance, že jedinec může mít dlouhou vzpomínku na nějaký nový patogen v důsledku předchozí adaptivní imunitní odpovědi, pokud dojde k určité míře křížové reakce mezi epitopy. Ochrana hostitele by byla rychlejší a účinnější a snadněji se rozšířila na další epitopy díky molekulární mimikry.
úspěch adaptivní imunity spočívá na předpokladu, že celkový rozsah receptory lymfocytů populace, a to jak T buňky a B buňky, je dostatečně velký, aby rozpoznat potenciální patogen. Antigen vybere, se váže na a aktivuje příslušnou lymfocytů, což způsobuje to, aby replikovat a vyrábět sériově klon lymfocytů nesoucí stejný antigen-specifických receptorů. Na klonální selekce teorie Burnet předpověděl, že předčasné vystavení jeho příbuzný antigenu by vést ke smrti lymfocytů, spíše než šíření (Burnet, 1959). Například, pokud setkání s příbuzný antigenu dochází během generace lymfocytů v rané době, kdy antigen specifičnost je první titul, buněčné smrti a následné klonální delece bude výsledek. Tento proces negativního výběru navrhl Burnet jako mechanismus eliminace samořízených klonů lymfocytů během vývoje adaptivní imunitní odpovědi.
klonální delece může nastat centrálně během počáteční diferenciace antigen-specifických T buněk nebo B buněk nebo dokonce později v periferních místech. V případě T buněk je místem diferenciace T buněk brzlík (Sprent a Webb, 1995). Během procesu “thymického vzdělávání” se T buňky s jejich antigen-specifickými receptory setkávají s odpovídajícími buňkami prezentujícími antigen v brzlíku. Když thymická medulární buňka představuje určitý epitop antigenu, reagují T buňky podstoupit apoptotickou buněčnou smrt. V zásadě tedy bude progrese těchto buněk zcela chybějící. Hostitel, neschopný reagovat, bude považován za tolerantní ke konkrétnímu antigenu (Hamilton et al, 2014).
Když jeden zkoumá literatury, které se nahromadily na přirozeně se vyskytující T buněčné tolerance v některých šedesát let od formulování teorie klonální selekce, můžeme vidět, že centrální klonální delece představuje spektrum jeho účinnosti (Kappler et al, 1988; MacDonald et al, 1988; Streilein, 1982; Wirnsberger et al, 2011). V několika případech se proces eliminace jeví jako úplný (Dighiero a Rose, 1999). Příklady jsou nejlépe vidět u hlavních buněčných a tkáňových antigenů, často komplexních sacharidů a exprimovaných na povrchu buněk. Hlavní antigeny krevní skupiny, ABO a Forssmanův antigen, jsou hlavními příklady antigenů schopných indukovat úplnou specifickou klonální deleci. Krevní skupina a je tedy zcela neschopná produkovat anti-A, i když jedinec krevní skupiny B produkuje energickou reakci na tento úzce příbuzný antigen. V příkladech úplné klonální delece je obvykle předvídatelné, že tolerantní jedinec bude produkovat protilátky specifické pro nepřítomný alloantigen. Jedinci krevní skupiny a tak spontánně produkují anti-B. podobně, Forssman negativní zvířata zpracovávají přirozené forssmanovy protilátky.
prenatální nebo novorozenecká expozice nesamostatnému antigenu může vyvolat formu získané tolerance, která může být celoživotní. V krátké zprávě Owen (1945) ukázal, že geneticky odlišné bovinní dvojčata sdílející fetální vaskulární anastomózy budou mít aloantigenní červené krvinky opačných dvojčat. Opravdu, Traub (1936) studium lymfocytární choriomeningitida virus infekce myší demonstated perzistence viru představil během embryonálního nebo neonatální život. Jako “tolerantní” myší může být život-dlouhé nositeli viru i přesto, že mohou produkovat vysoké titry antivirových protilátek a rozvíjet imunitní komplex-zprostředkované glomerenephritis (Oldstone & Dixon, 1967). V experimentech Jamesona & Ahmeda (1987) byly nosné myši vyléčené z virové infekce adaptivním přenosem imunitních dárcovských T buněk schopné produkovat vlastní populaci cytotoxických T buněk. Tyto nálezy naznačují, že získané imunitní tolerance vztahující se především k odstraňování antigen-specifických T buněk v brzlíku a může být obrácen rekonstituci s čerstvě ražený kostní dřeně odvozené T buněk. Eliminace viru umožnila nosné myši produkovat cytotoxické T buňky.
Na druhém konci klonální delece spektra jsou antigeny, které jsou dobře vyjádřeny v brzlíku. V těchto případech může být autoimunita indukována relativně snadno prezentací příbuzného antigenu ve správném kontextu. Klasické případy jsou tkáňové antigeny z “imunologicky privilegovaná” místa, jako jsou v přední komoře oka, spermií ve varlatech a, do jisté míry, mozku (Medawar, 1948). V těchto orgánech jsou alogenní a dokonce xenogenní tkáně schopné přežít, což naznačuje určitou kombinaci bariér a místní tolerance. Když jsou prezentovány na jiných místech, tyto” sekvestrované ” antigeny snadno indukují autoimunitní odpovědi (Streilein et al, 1997). Jednoduše vázání vas deferens zavádí spermie do těla a stimuluje autoprotilátky specifické pro spermie(Samuel a Rose, 1980). Imunitní privilegium v oku lze překonat zvýšením podílu T buněk nesoucích receptor specifický pro antigen specifický pro sítnici (Horai et al ,2013). Spontánní forma autoimunitní onemocnění se může vyvinout v neonatally thymectomized myši, je proces závislý na genetické konstituci hostitele a přínos hostitelské mikrobiomu (Pillai, 2013). Lze předpokládat, že produkce zánětlivých imunitních reakcí uvnitř objektivu nebo jiných privilegovaných míst by sám být škodlivé pro jejich klíčových funkcí (Stein-Streilein a Caspiovou, 2014) a evoluce jim poskytl speciální mechanismy tolerance.
představa, že expresi antigenu v brzlíku je klíč v centrální klonální delece je posílena tím, že nedávné studie na imunitní regulační (AIRE) geny (Venanzi et al, 2004; Laan a Peterson, 2013). Mutace nebo zděděné allotypické rozdíly v této genové rodině určují schopnost medulárních thymických epiteliálních buněk získat a prezentovat tkáňově omezený nebo orgánově specifický antigen. Hlavní antigeny, které byly spojeny s mutacemi genu AIRE, jsou zastoupeny v endokrinním systému. Proto, lidé s určitými alelami v AIRE genu často trpí více endokrinopatie, zálibu snad ve spojení s výrazným orgánově specifické antigeny v těchto vysoce specializovaných orgánů. I když přítomnost nebo dysfunkce AIRE-jako geny v jiné příklady autoimunitních onemocnění je stále neznámý, indukce autoimunitních onemocnění je t společného s tkáně-omezena, orgánově specifické antigeny (Witebsky et al., 1957).
s výjimkou polárních příkladů se většina antigenů vstupujících do těla pravděpodobně setká s určitou mírou částečné klonální delece (Gallegos a Bevan, 2006). Tento gradient může být založen především na afinitu mezi peptid epitop na antigen a T-buněk receptor, nebo na afinitu peptidu s hlavní histokompatibilní komplex (MHC) prvek prezentující buňky. Dokonce i jemné změny přirozeně se vyskytujících epitopů chemickou manipulací někdy zabrání a zvýší pravděpodobnost autoimunitního onemocnění. Změněný srdeční myosin může být použit jako vakcína k prevenci nebo dokonce k léčbě experimentální autoimunitní myokarditidy (Cihakova et al, 2008). Produkt odvozený od halogenu zvyšuje antigenitu jaterního enzymu CYP2E1 a zvyšuje produkci autoimunitní hepatitidy u myší (Njoku et al, 2005). Další příklad je vidět v thyreoglobulinu, kde tironina epitop s jódem substituent je více aktivní autoantigen, než stejný peptid chybí jód (Barin et al., 2005). Existuje mnoho dalších příkladů, kdy i malé změny antigenu vyvolané infekcí nebo expozicí lékům nebo chemikáliím v životním prostředí mohou zvýšit afinitu antigenních peptidů a usnadnit proces autoimunitních onemocnění (Rose a Caturegli, 1997).
klonální delece B buněk je také neúplná. Kromě negativní selekce během jejich generace v kostní dřeni, B-buňky mohou podstoupit proces receptor úpravy, přičemž lymfocyty s autoreactive receptorů může zabránit smazání prochází sekundární receptor re-uspořádání (Prak et al, 2011).
protože klonální delece je obecně nedokonalá, lymfocyty schopné samořízené autoimunitní odpovědi jsou běžné (Ada a Rose, 1988; Enouz et al, 2012). To vše skrze životnost, rozmanité T a B buňky vznikají v kostní dřeni a vývoj v brzlíku nebo některé periferní lymfoidní orgány. V případě B buněk se jejich produkty běžně vyskytují ve formě přirozených autoprotilátek; to znamená, že autoprotilátky indukované bez úmyslného nebo definovaného procesu imunizace(Rose a Brinckerhoff, 1969). Velká část celkového obsahu imunoglobulinu v lidském séru obsahuje přirozeně se vyskytující autoprotilátky (Aveameas et al, 1983). Jsou přítomny u všech normálních subjektů, i když je často obtížné prokázat kvůli jejich nízké afinitě a rozsáhlé zkřížené reaktivitě. Samoreaktivní T buňky jsou také dobře popsány v literatuře, ale jejich nízká vazebná afinita představuje zvláštní problémy. “Degenerace” T buněk vyvolává otázku definování a udržování specificity T buněk (Van den Berg et al, 2001).
ačkoli nějaká forma přirozené autoimunity B buněk a T buněk je univerzální, autoimunitní onemocnění, relativně vzato, není častou událostí. (Je však třeba zdůraznit, že 5 až 8% Američanů má nějaký typ autoimunitního onemocnění.) Vzhledem k nedokonalé povaze klonální delece jsou vyžadovány pasivní i aktivní metody regulace (Rose et al, 1980). V případě B buněk může setkání s antigenem v nepřítomnosti požadovaných signálů specifických pro antigen vést ke stavu pozastavené animace nebo anergie (Nossal, 1994). Tento proces lze zvrátit, pokud jsou sekundární stimulační signály později poskytnuty z nějakého zdroje, jako je infekce. Nereagování T buněk bylo také dobře popsáno a souvisí nejen s absencí neantigenních signálů,ale se samotným způsobem prezentace antigenu. Podávání antigenu určitými cestami, jako je orální nebo nosní, nebo prezentace konkrétními populacemi dendritických buněk, může mít za následek spíše negativní než pozitivní odpovědi (Guerder et al, 2013).
kromě pasivní nařízení, aktivní nařízení je důležitým mechanismem pro prezentaci každodenní autoimunitní reakce od dosažení klinicky významné úrovni (Wirnsberger et al, 2011). Specializované populace T lymfocytů, přirozeně se vyskytující nebo indukované a působící antigen-specifickým nebo nespecifickým způsobem, jsou často popsány v současné literatuře. Řadu dalších buněk, včetně B-buněk, NK buněk a myelocytů, stejně jako mobilní produkty, aktivně přispívat k zachování homeostatické kontroly self-reaktivní lymfocyty (Shen et al, 2014; Lindau et al, 2012).
Jak naznačil výše, T buňky a B buňky jsou navrženy tak, aby rozpoznat a reagovat na konkrétní krátkou sekvencí aminokyselin. Sekvence mohou být spojité nebo diskontinuální. Sousední sekvence mohou během imunizačního procesu působit. Reaktivní sekvence však nemusí být vždy dokonalými duplikáty peptidu použitého pro imunizaci. Několik klíčových ukotvujících aminokyselin na určitých místech v imunogenní peptidové sekvenci je odpovědných hlavně za stanovení afinity k receptoru T buněk k peptidu. Antigen-specifická T buňka je schopna rozpoznat poněkud širší pole peptidů než ten, který ji indukoval.
neúplná klonální delece má zdravý evoluční základ. Je důležité, aby hostitel rozpoznal patogenetické epitopy blízkého vesmíru potenciálních patogenů. Existuje dokonce šance, že jedinec může mít dlouhou vzpomínku na nějaký nový patogen v důsledku předchozí adaptivní imunitní odpovědi, pokud dojde k určité míře křížové reakce mezi epitopy. Ochrana hostitele by byla rychlejší a účinnější a snadněji se rozšířila na další epitopy díky molekulární mimikry.
