COL2A1 Genu Mutace: Mechanismy Spondyloepiphyseal Dysplasia Congenita | Jiotower

COL2A1 (12q13.1-q13.2) se skládá z 54 exons zahrnující více než 31.5 kb a kóduje pro kolagen typu II, 1487-aminokyselin (134.4 kDa) protein.1

kolagenu II Typu, velké homotrimeric protein, je hlavní složkou extracelulární matrix hyalinní chrupavky (95% kolagenu a přibližně 60% suché hmotnosti u dospělých), nucleus pulposus meziobratlové ploténky, sklivce oka a vnitřního ucha struktury. Hraje zásadní roli při tvorbě a růstu endochondrální kosti. V chrupavky růstové ploténky, to je syntetizován proliferujícími chondrocyty, dokud se odlišit na hypertrofické chondrocyty.

kolagen Typu II působí jako autokrinní faktor proliferace a diferenciace prostřednictvím několika navazujících efektory a silný tlumič pro chondrocytů hypertrofie a apoptózy prostřednictvím negativní regulace SMAD1 činnosti.2

kolagen Typu II molekuly mají tři stejné α1-polypeptidové řetězce 1060 aminokyselinových zbytků každého, s velkou nepřetržitý triple-helikální oblasti a relativně krátký, non-helikální telopeptid (19 aminokyselinových zbytků v N-telopeptide a 27 aminokyselinových zbytků v C-telopeptide), které nemají Gly-X-Y-opakování základní struktury nalezené v triple-helikální oblasti. Pozice” X “a” Y ” jsou často obsazeny zbytky prolinu a hydroxyprolinu. Oblasti N – A C-telopeptidů umožňují zahájení trojité šroubovice.

molekuly kolagenu typu II se spontánně samy sestavují do fibril, které spolu s dalšími makromolekuly tvoří extracelulární lešení kritické pro integritu a biomechanické funkce chrupavky.3 fibrily jsou zesítěny za vzniku zralých kolagenových vláken typu II.

In vivo polymerace molekul kolagenu na fibrily zahrnuje buněčné a specifické extracelulární matrix interakce. Proteoglykany, jako decorin, fibromodulin a biglycan, vázat kolagen typu II fibril stabilizovat větší vlákenné svazky (vlákna se skládají z více vláken).

molekulární defekty v genu COL2A1 způsobují širokou škálu vzácných autozomálně dominantních stavů známých jako kolagenopatie typu II.4 dosud bylo ve veřejných databázích a předchozí literatuře popsáno více než 400 mutací (329 patogenních variant, 153 variant nejistého významu). Molekulární spektrum změn zahrnuje bodové mutace (missense, nesmysl, delece, vložení, vložení-delece a frame-shift mutace) a komplexní přeskupení5-7 (Tabulka 1). Nebyly identifikovány žádné mutační horké skvrny v genu COL2A1 a závažnost fenotypu lze vysvětlit povahou mutace a lokalizací v proteinu. Jsme použili referenční sekvence NM 001844.4 v kombinaci s mutalyzer vydání 2.0.6 (https://mutalyzer.nl/), což je programový balík, který zkoumá posloupnost varianta nomenklatury podle těžkých nákladních vozidel pokyny.

jasný vztah genotyp-fenotyp zatím není znám. Jsou však popsány některé korelace. Kolagenopatie typu II dominantní dědičnost v zásadě závisí na dvou molekulárních mechanismech: dominantní-negativní mutanty a haploinedostatečnost. Nejčastější mutací (více než 70%, Tabulka 1) je missense mutace, z nichž některé vedou k substituci glycinu reziduí v Gly-X-Y opakovat, projevující se jako dominantní negativní efekt,8 obecně považovány za závažnější kolagenu typu II poruchy. Bylo hlášeno několik zkracujících a některých exon-přeskakujících mutací, které způsobují závažnější kolagenopatie typu II.9 Missense mutace vedoucí k jiné aminokyseliny než glycin substituce způsobuje obecně mírnější fenotyp v důsledku snížení stability proteinu, a následné poškození v helikální strukturu a správnou funkci kolagenu typu II.

Haploinsufficiency je mechanismus, vzhledem k non-smysl substituce nebo out-of-frame delece, což vede k předčasné stop kodony, které způsobují sníženou syntézu normálního kolagenu. Tyto mutace jsou spojeny s mírnějšími fenotypy.

kromě toho je fenotypová variace pravděpodobně způsobena faktory prostředí a polymorfismy v genech modifikujících onemocnění a / nebo regulačních prvcích.

kolagenopatie typu II klinické příznaky vykazují širokou škálu závažnosti a složitosti.

Navíc, několik typu II collagenopathies klinické rysy jsou sdílené s jinými syndromy v důsledku vady v dalších složek chrupavky (např, otospondylomegaepiphyseal kloubu způsobené COL11A2 mutace, více epifyzeální dysplazie hlavně způsobena COMP mutace).Často bylo hlášeno 10,11

fenotypové překrytí u poruch souvisejících s COL2A1 a široká inter-a intra-známá fenotypová variace.

na jednom konci spektra jsou achondrogeneze typu II (ACG2) / hypochondrogeneze a platyspondylická letální skeletální dysplazie, Torrance typu (PLSDT) perinatálně letální stavy. Jsou charakterizovány mikromelií, úzkým hrudníkem s plicní hypoplazií, nepřítomností osifikace těl obratlů a křížové kosti, sekvencí Pierra Robina a několika viscerálními anomáliemi. Na druhém konci spektra jsou uvedeny některé podmínky typické pro dospívající nebo dospělé věk: avaskulární nekróza hlavice stehenní kosti (ANFH), Legg-Calvè-Perthes, brzký nástup osteoartrózy (OA), Strickler syndrom typ1 (STL1), vitreoretinopathy s phalangeal epifyzeální dysplazie (VPED). Tyto stavy jsou charakterizovány normální postavou a časným vývojem artrózy nebo očních defektů. Třetí skupina kolagenopatií typu II vykazuje při narození nebo během dětství klinické příznaky spondyloepifyzální dysplazie se širokou škálou závažnosti. Plochá střední plocha a anomálie oka a vnitřního ucha jsou také běžné v této skupině.

Kniest dysplazie, spondyloepimetaphyseal dysplazie (půl miliardy lidí) Strudwick typ a Alžírského typu, a spondyloepiphyseal dysplasia congenita (SEDC) se vyznačují malým vzrůstem způsobené zpoždění osifikace obratlů a stydké kosti. Často odontoidní hypoplazie koexistuje. Dlouhé kosti jsou krátké a kyfoskolióza se vyvíjí v dětství.

naopak, v spondyloperipheral dysplazie (SPPD), pacienti ukazují jen malý vzrůst spojený s důležité, bederní lordóza, v české dysplazie (CD) místo charakteristickými znaky jsou široká nebo významných kolena a široký zánártních kůstek a článků prstů v třetí nebo čtvrtý prst.

V roce 1966, spondyloephyseal dysplasia congenita navrhl Spranger a Wiedemann12 pro krátké kufru ční onemocnění postihujícího především obratle a proximálních epifýz dlouhých kostí.

SEDC je vzácné onemocnění s prevalencí 3,4 / 1,000,000. Při narození pacientů s SEDC jsou krátké (průměrná délka 45 cm v termínu) s plochým narovnání krční páteře; osifikace je nepřítomný v stydké kosti a distální femorální epifýz, chybí, nebo snížena v cervikální a sakrální narovnání krční páteře. Iliakální kosti jsou krátké délky, s acetabulární střechou vodorovnější než obvykle a bez normálního vzplanutí iliakálních křídel. Kojenci s těžkou SEDC jsou často mrtvě narození nebo předčasní a umírají krátce po narození kvůli hypoventilaci. Rozvíjející se respirační selhání lze dočasně překonat pouze poskytnutím intenzivní podpory ventilátoru. V poslední době popisujeme případ dítěte, které výjimečně přežilo 13,5 roku s umístěním stentu dýchacích cest. Vlastnosti dítěte (malý hrudní koš, silná tracheo-bronchomalacia, hypo-rozšířená plic, respirační selhání svalů a označené břišní distenze) ve skutečnosti, vedl dítě trpí chronickou obstrukční respirační onemocnění, které byli neustále sledováni a léčeni pomocí endoskopické chirurgické postupy.

Často pacienti trpí atlantoaxiální nestability v důsledku odontoid hypoplazie, které mohou způsobit krční míchy, zejména při opravách během intubace nebo operaci.14,15

krátce po narození se vyvíjí platispondyly dolních hrudních a bederních těl obratlů. To nakonec vede k klínovitým hrudním obratlům a těžké kyfoskolióze s bederní lordózou. Trubkové kosti, kromě rukou, jsou krátké zpoždění a dysplastických epifýzy osifikace. Z toho vyplývá trpaslík krátkého kmene (průměrná výška dospělého je 140 cm). Dospělí pacienti také vykazují plochou tvář pro kosterní hypoplasii s prominentními očima a rozštěpem patra, hlaveň-hrudník a pectus carinatum. Jejich ruce jsou normální, ale Coxa vara, vykloubené boky, talipes equinovarus, clubfeet a waddling gate jsou hlášeny. Byly také hlášeny hypoplastické břicho, mitrální prolaps.

dospělí pacienti trpí senzorineurální (25% až 30% hlášených případů) nebo méně často smíšenou ztrátou sluchu. Oční komplikace, jako je krátkozrakost, byly hlášeny u 45% pacientů, ale odchlípení sítnice je méně časté (12%) než v typu 1 Strickler syndrom.16

u spondyloefyzální dysplazie congenita bylo popsáno více než 100 mutací COL2A1. Nejběžnější jsou v trojité spirále (74% substituce glycinu a 10% změny Arg-to-Cys) a jsou dominantně zděděny, zatímco bylo zjištěno pouze několik mutací zahrnujících oblast C-peptidu. Kromě toho byl nedávno také prokázán recesivní vzorec.5

Jinak z osteogenesis imperfecta,15 v SEDC u pacientů s glycinem substituce v trojité helikální domény, nejsou hlášeny žádné amino–carboxyterminal gradient v radiologických fenotyp závažnosti.17

patofyziologické mechanismy a vztah mezi genovými mutacemi a defekty chrupavky/kosti jsou do značné míry spekulativní. Pouze málo údajů vyplývá ze studií na myších nesoucích spontánní mutace missense v genu COL2A118 nebo u transgenních myší nesoucích mutace lidského genu COL2A1. U transgenních myší byly generovány mutace s dominantně negativním účinkem19 a mutace způsobující haploinsufficienci.20 v těchto modelech bylo zpoždění osifikace pozorováno velmi předčasně ve vývoji plodu. Pěstební desky vykazují vážné změny. Proliferační a hypertrofické zóny chrupavky byly kratší nebo k nerozeznání a ukládání matrix chrupavky je zejména narušena, vlákna kolagenu jsou méně a méně propracované.

Mutantní typu II molekuly kolagenu show změnil elektroforetická mobilita, relativně nízká termostabilita a pomalé sazby sekreci do extracelulárního prostoru. Samy se shromažďují v abnormálních vláknech, které nejsou schopny správně interagovat s jinými prvky extracelulární matrice. Správná fibrilární architektura a mechanické vlastnosti interteritoriální a pericelulární kolagenní matrice jsou rozhodující pro správné sloupcové uspořádání chondrocytů na růstové desce.21 V transgenních myší, navíc, chondrocyty show značně rozšířen cisternae drsné endoplasmatické retikulum s retenční prokolagenu a dalších molekul (např. fibronektin). Tato retence tedy způsobuje napětí endoplazmatického retikula dostatečné ke snížení rychlosti proliferace na růstových destičkách.22,23 byla také hlášena Absence nebo výrazné snížení mRNA exprese markerů chondrocytů, včetně Cdkn1a, Ihh, Fgfr3, COL10A1 a Runx2.

abnormální diferenciace chondrocytů negativně ovlivňuje lineární růst kostí mění normální buňky vztahy a poskytování růstových faktorů během endochondrální osifikace.