Toxiny, William B. Coley a Léčbu Kostí a Měkkých Tkání, Sarkomů | Jiotower

Každý rok ve Spojených Státech přibližně 5000 lidí zemře z kostí a měkkých tkání zhoubných nádorů.1, 2 k těmto úmrtím dochází navzdory inovativním technikám v chirurgii, novým chemoterapeutickým lékům a sofistikovanému dodávání radioterapie. Proto se ve snaze snížit tuto úmrtnost zkoumají nové způsoby léčby. Jedním z takových způsobů léčby je imunoterapie. Imunoterapie je založena na myšlence, že imunitní systém pacienta může být stimulován nebo posílen k útoku na maligní nádory. První systematické studie imunoterapie pro léčbu zhoubných nádorů byla zahájena v roce 1891 William B. Coley (1862-1936), kostní sarkom chirurg (Obrázek 1). Coley injikoval streptokokové organismy pacientovi s rakovinou, aby způsobil erysipel a stimuloval imunitní systém. Pacientův nádor zmizel, pravděpodobně proto, že byl napaden imunitním systémem. Tento experiment začal Coleyho celoživotní studium imunoterapie. Dalších 40 let léčil stovky pacientů s nefunkčními sarkomy kostí a měkkých tkání pomocí imunoterapie. Jeho práce byla široce propagována a diskutována. Byl v ideální poloze, aby vykonávat svou práci jako Šéf Kostní Sarkom Jednotky v Memorial Hospital v New York, Amerika je první nemocnice rakoviny, a jeho práce byla podporována první výzkum rakoviny grant, který pomáhal založit.

Coley je nejen známý jako “otec imunoterapie”, ale také se stal vzorem pro současného klinického vědce. Nejprve měl inspiraci: byl hluboce dojat smrtí svých prvních pacientů kvůli rozšířenému metastatickému kostnímu sarkomu. Druhý, motivovaný touto inspirací, česal literaturu, aby našel představy o tom, co by mohlo být účinnou léčbou rakoviny. Některé zprávy naznačují, že infekce může způsobit regresi nádoru. Za třetí, po studiu literatury, vyvinul teorii léčby. Začal podávat pacientům bakterie a bakteriální produkty a všiml si, že některé nádory zmizely. Nakonec pravidelně publikoval svou práci. Během svého života byla Coleyova práce často vážně kritizována a občas byl vědeckou komunitou zcela odmítnut. K tomu došlo, protože jeho metody léčby a sledování pacientů nebyly konzistentní a mnoho kolegů nemohlo uvěřit jeho dobrým výsledkům. Coley však trval. Díky nedávným objevům v imunologii jsme nyní přesvědčeni, že některá jeho pozorování byla správná a že jeho teorie nám dnes mohou hodně nabídnout.

William Coley se narodil v roce 1862 do velmi staré Connecticutské rodiny. Šel na vysokou školu na Yale a v roce 1888 promoval na Harvardské lékařské fakultě. Poté nastoupil k personálu Newyorské nemocnice jako stážista na chirurgické službě. Jeden z jeho prvních pacientů v roce 1890 byla Bessie Dashiell, 17-rok-stará dívka, která měla otok v ruce, který byl diagnostikován jako zhoubný kostní nádor, pravděpodobně ewingův sarkom v ní záprstní. I přes amputaci předloktí zemřela do deseti týdnů na rozsáhlé metastázy. Toto rychlé šíření smrtelné rakoviny mělo na Coleyho hluboký účinek. Byl rozhodnut najít účinnou léčbu. Během přezkumu záznamů nemocnice v New Yorku se Coley dozvěděl o pacientovi, který před sedmi lety měl na krku nefunkční maligní nádor, který vypadal, že zmizí poté, co vyvinul erysipel. Pacient byl propuštěn, zřejmě bez známek zbytkového nádoru. Coley osobně hledal tohoto pacienta tím, že pročesal činžáky na Dolním Manhattanu. Po týdnech konečně našel pacienta, německého přistěhovalce jménem Stein, a neměl žádné důkazy o zbytkové rakovině.

Mr. Stein je zdánlivě zázračný lék kontrastoval s Bessie Dashiell rychlé smrti a inspiroval Coley, aby prohledali literaturu hledá pacienty, kteří měli rakovinu remisi v důsledku souběžné bakteriální infekce. Byl si vědom neoficiálních teorií příznivého účinku horečky na zhoubné nádory. Například Diedier poznamenal v roce 1725, že pacienti se syfilisem vyvinuli velmi málo maligních nádorů.3 Sir James Paget také zmínil, že infekce může u některých nádorů způsobit regresi. 4 Kromě těchto anekdot byl Coley schopen najít konkrétní příklady v literatuře. Například v roce 1867 německý lékař Busch uvedl, že zhoubný nádor zmizel, když pacient uzavřel erysipel. Příčinou erysipelu, streptokokové organismu, nebylo známo, dokud 1881.5 Pak, v roce 1888, Bruns záměrně injekčně rakoviny pacienta s streptococcus organismu vyvolat erysipel, a všiml si, smrštění malignity.6 Coley byl schopen najít přibližně 47 případů v literatuře dokumentující příznivý účinek infekcí na nádory.

Coley byl přesvědčen, že závažná infekce může způsobit regresi rakoviny. Trvalo to hodně odvahy, ale v roce 1891 vstříkl svému prvnímu pacientovi streptokokové organismy a všiml si smrštění maligního nádoru. To ho povzbudilo k léčbě dalších dvou pacientů s dlouhými kostními sarkomy (Obrázek 2). Injekce se zdály být docela nebezpečné a dva z jeho pacientů zemřeli na infekci. Došlo však k určitému pozorovatelnému smrštění jejich maligních nádorů. Svou první práci popisující tyto tři pacienty publikoval v roce 1891 (obrázek 3).7

z Důvodu nebezpečí žít streptokokové organismy, Coley pokračoval v jeho ošetření pomocí tepla-zabil streptokokové organismu v kombinaci s druhým organismus, který dnes nazýváme Serratia marcescens. Tato směs se stala známou jako Coleyův Toxin. Do roku 1893 vyzkoušel svůj toxin na deseti pacientech, z nichž většina si vedla dobře.8 do roku 1916 zdokumentoval dalších 80 případů v monografii. 9 do konce své kariéry napsal více než 150 článků na toto téma a zpracoval téměř 1 000 případů. Své toxiny používal hlavně u pacientů s nefunkčními sarkomy kostí a měkkých tkání, přičemž pozoroval, že tato léčba byla mnohem méně účinná u jiných typů rakoviny, jako jsou melanomy a karcinomy. Počínaje 1899, Parke Davis & společnost začala připravovat toxiny tak, aby byly k dispozici pro všechny lékaře. Byly široce používány pro příštích 30 let.10

v důsledku jeho široce používaného zacházení a skutečnosti, že publikoval své dílo, byl Coley hodně v očích veřejnosti. Brzy v jeho kariéře se mu dostalo malé dary od rodiny Rockefellerů, aby pomohl s výzkumem, a v roce 1902 byl uspořádán velký grant z Huntington rodiny, která ho podporovala a další výzkumníci rakoviny. Tato nadace byla první ve Spojených státech určená speciálně ke studiu rakoviny.11

navzdory Coleyovu vysokému profilu se jeho práce dostala pod kritiku kvůli nesrovnalostem. Za prvé, ačkoli Coley popsal stovky příznivých reakcí na jeho toxiny, jeho sledování pacientů bylo špatně kontrolováno a špatně zdokumentováno. Za druhé, existovalo 13 různých přípravků toxinů a některé z nich byly účinnější než jiné. Za třetí, Coley použil různé způsoby podávání. Některé toxiny byly podávány intravenózně, jiné intramuskulárně a některé byly injikovány přímo do nádoru. Z tohoto důvodu, mnoho lékařů, kteří používají Coley Toxiny nedostal stejné dobré výsledky, které udělal, a někteří si všimli, vůbec žádný efekt. Někteří kritici šli tak daleko, že ho nazvali šarlatánem. Jako již v roce 1894, Journal of the American Medical Association (JAMA) vydal ostrou kritiku z použití těchto toxinů:

Tam je již mnohem otázka selhání celého toxinu injekce, jako lék na sarcomata a maligních porostů. Během posledních šesti měsíců byl údajný lék věrně vyzkoušen mnoha chirurgy, ale dosud nebyl hlášen jediný dobře ověřený případ zotavení.12

navzdory tvrzení jamy však někteří lékaři měli úspěch s Coleyovým toxinem. Přesto mnoho z těchto lékařů se podíval úkosem na Coley, protože jeho osobní přesvědčení, držel dlouho poté, co myšlenka byla obecně zamítnuta, že rakovina byla způsobena mikroorganismy. Coley držel tuto víru až do konce své kariéry.

další spory kolem Coleyovy práce odrážejí pole, které se snaží stabilizovat své chápání toho, jak léčit rakovinu. Například James Ewing, možná nejslavnější patolog rakoviny v zemi, byl hlavním oponentem Coleyovy práce. To byl pro Coleyho zvláštní problém, protože Ewing byl lékařským ředitelem Memorial Hospital, a po mnoho let byl Coleyovým šéfem. Jejich poznámky k sobě navzájem odrážejí neustálou mezilidskou nepřátelství. Ewing sám se stal fanatickým zastáncem radiační terapie pro léčbu všech kostních nádorů a odmítl jakékoli jiné teorie pro léčbu rakoviny. Ewing proto odmítl Coleymu povolení používat jeho toxiny v Memorial Hospital. To bylo ironické, protože Coley měl více zkušeností než kterýkoli jiný chirurg v zemi s léčbou malého kulatého sarkomu modrých buněk, který stále nese Ewingovo jméno.

kromě toho do roku 1920 Coleyova práce narazila na vážný odpor z registru kostních sarkomů. Tento registr, zřízený E. a. Codmanem, který pozval Ewinga a Josepha Bloodgooda z Johns Hopkins, aby se k němu připojili, byl prvním registrem rakoviny jakéhokoli druhu.13 jeho úlohou bylo standardizovat diagnostiku a léčbu všech forem rakoviny kostí shromažďováním případů z celé země. Případy by byly hodnoceny Codmanem, Ewingem, Bloodgoodem a dalšími významnými odborníky na kosti. Coley měl velké potíže s tím, že některé z jeho případů byly přijaty registrem, přestože byl vedoucím chirurgem kostního nádoru v zemi. Členové registru věřili, že toxiny jsou neúčinné. Ve skutečnosti, během dvacátých let, Codman i Bloodgood trvali na tom, že vynikající odpovědi hlášené Coley byly často proto, že pacienti měli špatné diagnózy.

jeho dílo tak postupně upadalo v nemilost. Od roku 1952, Park Davis Společnost již nevyrábí Coley Toxiny, a v roce 1962 Food and Drug Administration odmítl uznat Coley Toxiny jako osvědčený lék.14 takže v roce 1962 bylo nezákonné používat Coleyovy toxiny k léčbě rakoviny.

navzdory sestupné spirále Coleyových léčebných nápadů nikdy úplně nezemřeli. On sám zůstal neodraditelný a držel se své víry ve své toxiny až do konce své kariéry v roce 1933. Nebyl sám. Ve skutečnosti, počátkem 1930, několik lékařů změnilo názor a bylo ochotno přijmout, že toxiny mohou být prospěšné. V roce 1934, Journal of The American Medical Association zvrátit svůj postoj a souhlasila, že Coley je Toxin může mít hodnotu:

zdá se, že nepochybně v kombinaci toxinů erysipelu a prodigiosus někdy může hrát významnou roli v prevenci nebo zpomalení maligní recidivy nebo metastáz; někdy mohou být léčivé ve beznadějně nefunkční novotvary; . . . Rada z těchto důvodů zachovány Erysipel a Prodigiosus Toxiny-Coley v Nové a Neúředních opravné Prostředky, s cílem usnadnit další studie s přípravkem.15

Na sympozium se konalo v roce 1935, Codman, zřejmě vidí důkaz toxinu výhody, obrátil jeho pozici, a navrhl, že Coley léčby by mohlo mít nějakou hodnotu.16 kontrolovaná studie provedená v roce 1962 také ukázala dramatickou odpověď u 20 z 93 pacientů s rakovinou.17 Další přijetí jeho myšlenek přinesly Coleyovy vlastní děti. Jeho syn Bradley (1892-1961), také ortopedický chirurg, ho vystřídal jako vedoucí služby kostních nádorů v Memorial Hospital. Bradley Coley je hlavní učebnice na kostní nádory byl publikován v roce 1948, a zároveň obhajuje operaci jako hlavní léčba kostní sarkomy, podporoval použití Coley toxiny jako podpůrná terapie.18 věřil, že to bude mít hodnotu při prevenci mikrometastáz. Jeho dcera Helen Coley Nauts (1907-2001) se stala výzkumnicí rakoviny a věnovala svůj život studiu toxinů svého otce. Dala do tabulky každého pacienta, kterého léčil, a zkontrolovala všechny jeho poznámky. Publikovala 18 monografií a tabelovala více než 1000 jeho případů a všimla si, že v 500 z nich došlo k téměř úplné regresi.19

v současné době ortopedičtí onkologové nepoužívají Coleyovy toxiny k léčbě sarkomů kostí a měkkých tkání. Protože však mnoho z těchto nádorů je smrtelných, mohou být možnosti léčby jednoho dne doplněny imunoterapií. Od Coleyho smrti se obor imunologie vyvinul v sofistikovanou specialitu. Vědci studují vliv na nádory takových faktorů, jako je faktor nekrózy nádorů (TNF), interferony, streptokináza a mnoho dalších cytokinů, které se vztahují k imunitnímu systému.20 skutečně se vyvíjejí vakcíny pro léčbu mnoha typů rakoviny, zejména rakoviny tlustého střeva a melanomu.21 jednou z forem imunoterapie, která je trvale účinná, je instalace BCG bacilů do močového měchýře k léčbě povrchové rakoviny močového měchýře.

intuice Williama Coleyho byly správné: stimulace imunitního systému může být účinná při léčbě rakoviny. Byl modelem klinického vědce, léčil pacienty a využíval svou praxi k zahájení výzkumu a budování teorií. Ale byl to muž před svým časem a setkal se s těžkou kritikou. Přes tuto kritiku se však Coley držel svých myšlenek a dnes si uvědomujeme jejich potenciální hodnotu.