Pokroky v patentované CB1 receptoru pro obezitu

Obezita se stává globálním problémem a je třeba řešit vážně. Více než 1, 9 miliardy dospělých má nadváhu a více než 650 milionů lidí je obézních. Překvapivě obezita a nadváha zabíjí více lidí než problém s podváhou . Omezené farmakologické možnosti léčby obezity by mohly být důvodem většího počtu úmrtí.

kontrola stravy, cvičení, léků a invazivní chirurgie jsou některé ze současných strategií používaných pro kontrolu obezity. Všechny tyto strategie jsou účinné, ale všechny trpí jedním nebo druhým problémem. Nejnovější postup, “bariatrická arteriální embolizace”, je považován za alternativu ke zbytku jiných kontrolních metod, přičemž hlavní tepna dodávající krev do fundusu je blokována. Tento krátí prokrvení očního pozadí snížení uvolňování hormon peptid, ghrelin, který funguje na hypotalamu, snížení nakonec pocit hladu . Je také navrženo nové zařízení, které má schopnost blokovat tok kalorií do těla částečným vyprázdněním žaludku. Použití žaludečních balónků je také schváleno. Nové formulace se připravují s nízkou dávkou fenterminu a lorcaserinem s prodlouženým uvolňováním, aby se zlepšila účinnost těchto léků. Bohužel se to všechno ukázalo jako dočasná řešení chronického problému obezity .

v současné době je k dispozici pouze pět schválených léků/formulací pro kontrolu obezity. Orlistat je periferně působící inhibitor pankreatické lipázy, o kterém je známo, že snižuje absorpci požitého tuku, ale trpí gastrointestinálními vedlejšími účinky. Qsymia® je kombinací sympatomimetického Amin-fenterminu potlačujícího chuť k jídlu a antikonvulzivního topiramátu. Contrave® je další kombinací dvou léků, bupropionu, inhibitoru zpětného vychytávání dopaminu a norepinefrinu a naltrexonu, antagonisty opioidního receptoru používaného k léčbě závislosti. Lorcaserin je selektivní agonista receptoru serotoninu 2C (5HT-2c), který je zodpovědný za stimulaci receptorů 5HT-2c v centru kontroly chuti k jídlu v mozku. A poslední je liraglutid, agonista receptoru peptidu 1 podobného glukagonu . Ačkoli těchto pět léků / formulací je pro tento účel schváleno, nejsou tak účinné. Proto se vyvíjí úsilí o objev nových činidel proti obezitě se zlepšeným profilem účinnosti a bezpečnosti.

Rimonabant, selektivní CB1 endokanabinoidní receptor antagonist, vyvinutý společností Sanofi–Aventis (Paříž, Francie), jak přípravek Acomplia® byl poprvé schválen pro Evropský trh v roce 2006 pro léčbu obezity, ale to musel být stažen v rozpětí 2 let se vzhledem k jeho psychiatrické nežádoucí účinky. Dne 8. října 2010, Abbott Laboratories (IL, USA) oznámil odstoupení sibutramin, dual serotonin-norepinefrin reuptake inhibitor z trhu v USA, vzhledem k jeho zvýšené riziko nežádoucích kardiovaskulárních příhod a nízké účinnosti .

kanabinoidní 1 receptor: cíl pro léčbu obezity

endokanabinoidní systém se podílí na regulaci metabolismu a energetické homeostázy . Kanabinoidní 1 (CB1) a kanabinoidní 2 (CB2) receptory jsou členy nadrodiny receptorů vázaných na G-protein . Centrální receptory CB1 jsou dobře distribuovány v hypotalamu. Orexigennímu/anorexigenic signály jsou regulovány centrální CB1 receptory, čímž moduluje rovnováhu energie a krmení chování, které nakonec řídí příjem potravy. Receptory CB1 jsou distribuovány v periferních tkáních, jako jsou střeva, játra, hepatocyty a bílé tukové tkáně. Receptor CB1 také řídí různé kognitivní, motorické, emoční a smyslové funkce a zprostředkovává uvolňování neurotransmiterů . Obezita vyvolaná dietou je pozorována v důsledku syntézy mastných kyselin iniciované aktivací jaterních receptorů CB1, což dokazuje, že periferní receptory CB1 se také podílejí na obezitě .

Navrhování bezpečných CB1 receptorů

Vysazení rimonabantu vzhledem ke své psychiatrické nežádoucí účinky mají negativní dopad na výzkumný program zahrnující objev nových rimonabant-typ CB1 receptorů. V poslední době se tento trend změnil a výzkumníci začali zaměřovat na rozvoj CB1 receptorů mají omezenou nebo nulovou schopnost procházet přes krev–bariéra mozku . Aby se zabránilo nepříznivým psychiatrickým účinkům, musí být sloučenina navržena tak, aby byla méně hydrofobní a polární povahy, aby byla neproniknutelná do CNS a zůstala lokalizována pouze v periferních tkáních . JD5037, CB1R inverzní agonisté a AM6545, neutrální antagonisty jsou zajímavé sloučeniny, jako jsou periferně působící a zachovat schopnost snížit obezitu, aniž by centrální nežádoucí účinky. Bylo zjištěno, že chronické podávání JD5037 je účinnější než AM6545 při snižování příjmu potravy, tělesné hmotnosti a adipozity bez vstupu do mozku. Díky tomu je JD5037 ideálním prostředkem proti obezitě, který snižuje kardiometabolické riziko. Polární povrchová plocha a hydrofobita řídí hlavně pasivní difúzi molekuly hematoencefalickou bariérou. Sloučeniny s polárním povrchem <60Å by mohly snadno proniknout hematoencefalickou bariérou. Proto se vyvíjí úsilí o návrh sloučenin, které mají více polární povrchové plochy, takže sloučenina je omezena na periferní oblast, která pouze ruší vedlejší účinky na CNS .

Patentovaný CB1 receptorů

CB1 receptorů objeven v poslední dekádě byla patentována různých skupin, a sice, Jenrin Objev (PA, USA), Sanofi–Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Green Cross Corporation (Jižní Korea), Mitsubishi Tanabe Pharma (Japonsko), Merck a Co. (NJ, USA), Merck Sharp & Dohme Corp., 7TM Pharma (Dánsko), Eli Lilly a Společnost (V USA), Schering Corp. (NJ, USA), University of Connecticut (CT, USA), Amorepacific Corporation (Soul, Jižní Korea) a AstraZeneca AB (UK). Tyto skupiny mají patentované sloučeniny s azetidine, azulen, imidazol, immidazoline, morfolin, piperazin, pyrrolových, pyrazol, pyrazoline, pyrrolidin, pyridin, pyrimidin, purin, thiofen a triazol lešení . Některé důležité sloučeniny z každé kategorie jsou zvýrazněny v následujících částech.

Americký Jenrin Discovery má dlouhodobý výzkumný program pro identifikaci periferně omezených antagonistů receptoru CB1. Tato společnost podala nejvyšší počet patentů vztahujících se k CB1 receptorů zahrnující sloučeniny pyrazol série v patentu WO2009/033125A1, román sulfonamid a karboxamid obsahující pyrazoline deriváty v patentu US2007/0259934A1, substituovaný N-fenyl-5-fenyl-pyrazolin-3-ylamides v patentu US2009/0286758A1 a diastereomeric pyrazoline deriváty ve třech různých patentů WO2014018695A1, US8680131B2, US20140031404A1. Nové deriváty purinů byly rovněž nárokovány v patentech US20100041650A1 a US8252791B2. Substituované aminoazetidiny jsou nárokovány v patentu US20110160179A1 jako periferně působící antagonisté receptoru CB1 s menšími nebo nulovými vedlejšími účinky na CNS. I když Jenrin Objev má patentovaný některé purinové sloučeniny obsahující, výzkumná skupina z Research Triangle Institute má také patentovaný periferně působící difenyl-purinové deriváty v WO2013/123335A1, sloučenina s N-(1-(8-(2-chlorfenyl)-9-(4-chlorfenyl)-9H-purin-6-yl)piperidin-4-yl)-2-cyclohexylacetamide s Ki hodnotu 0.00193 µM a selektivita (CB1/CB2) poměr 1223, jako nejúčinnější sloučenina mezi patentovanými deriváty purinů.

Sanofi, francouzské nadnárodní farmaceutické společnosti, dříve známé jako Sanofi–Aventis má druhý nejvyšší počet patentů po Jenrin Objev, na CB1 receptoru. Tým od Sanofi se přihlásila řada nových thiofen-2-karboxamid deriváty v patentu US2011/0183960A1 s 1-({4-(2,4-dichlorfenyl)-5–2-thienyl}karbonyl)-4-phenylpiperidine-4-karboxamid s hodnotou IC50 0,5 µM jako nejúčinnější látka. Pyrrolových derivátů byly patentované v WO2009/141532A2, WO2009/141533A2, US2011/0144157A1, US2011/0152320A1, US8383666B2 a US8680102B2. Mezi pyrrolových obsahující deriváty, nejvíce aktivní sloučenina, 1–1-methyl-1H-pyrrolových-2-karbonyl]-4-(4-fluorobenzylamino)piperidine-4-karboxamid ukázal, IC50 hodnota 0,5 µM. Dne 26. srpna 2010 podala společnost Sanofi–Aventis patent US2011 / 0053908A1, který byl zveřejněn dne 3. března 2011. V tomto patentu vykazoval azetidin-odvozený 4-2-trifluormethylbenzonitril nejvyšší aktivitu s hodnotou ki 0,002 µM.

V patentů WO2012/030170A3 a US2013/0158025A1, Jižní Korea založené Amorepacific Corp. prohlásil román pyrazolopyrimidine deriváty jako periferně působící CB1 receptoru. Mezi hlášeny série, ((S)-1-(3-(4-chlorophenyl)-7-(3-fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazolopyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2-yl) methanol vykazoval IC50 hodnota 0,004 µM. 4-Methyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-karboxamidu jako kanabinoidy CB1 neutrální antagonista byl patentován ve dvou různých patentů, WO2009/124950A2 a US2011/0028517A1, výzkumná skupina ze Španělska, Laboratorios Del Dr. Esteve. V roce 2007 patentovala švédská společnost AstraZeneca AB deriváty benzimidazolu jako antagonisty CB1 v WO2007 / 145563A1. Mezi hlásil sérii sloučeniny, 1-({2-terc-butyl-1–1H-benzimidazol-5-yl}karbonyl)-N-cyclopropylpiperidine-3-karboxamidu vykazovala nejvyšší aktivitu mají hodnotu Ki 0.01917 µM. Skupina z Eli Lilly & Co. mají patentované 1,5-difenyl-pyrrolidin-2-onů v patentů WO2008/070305A2, WO2009/131815A1, US2011/0034484A1, US8168659B2 a US8420654B2. Sloučenina (3R, 5R)-3–5–1-(4-chlor-fenyl) – pyrrolidin-2-on vykazoval nejvyšší aktivitu s hodnotou ki 0.00091 µM s poměrem selektivity (CB1/CB2) více než 15 000.

Zelený Kříž Corporation, známý jako GC Pharma, jihokorejský biofarmaceutická společnost má patentovaný různých pyrazol-obsahující sloučeniny jako CB1 receptor inverzní agonisté/antagonisté pro léčbu obezity a s ní spojených metabolických poruch přes WO2008/039023A1, US2008/0081812A1, WO2009/078498A1, WO2010/035915A, US7875647B2 a US8309584B2. Nejúčinnější sloučeniny, 2-(2-(2-chloropheyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-(methylsulfonyl)-2H-pyrazol-5-yl)-5-(1-trifluoromethylcyclobutyl)-1,3,4-thiadiazolu ukázal, IC50 hodnota je 0,87 nM. V roce 2008 stejná skupina také patentovala některé deriváty heteroaryl imidazolu jako antagonisty receptoru CB1 v patentu WO2008 / 105607A1. 1-((2-(2,4-Dichlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-(5-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole, nejúčinnější sloučeniny, které mají oxadiazole prsten na čtvrté pozici imidazolový kruh ukázal, IC50 hodnota 1.114 nM. Další Jihokorejec Hanmi Pharm. Spolupráce. patentoval některé nové 1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3 – karboxaminové deriváty v roce 2014. Podle patentu WO2014/208939 vykazovaly vynalezené sloučeniny antagonistickou aktivitu receptoru CB1 s vysokou selektivitou pro periferní tkáně. Sloučenina (2S)-1-(4-chlorophenyl)-N'((4-chlorophenyl)sulfonyl)-5-(2-thiophenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboximidamido)-3-methylbutanamide ukázal, IC50 hodnota 3 nM. Belgie-založené Janssen Pharmaceutica N. v. (v současné době známý jako Janssen Výzkum a Vývoj, část Johnson & Johnson Farmaceutický Výzkum a Vývoj) patentovaný tetrahydro-lH-1,2,6-triaza-azuleny v patentu US8012957B2 jako CB1 receptorů. Sloučenina (8E)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-8-(4-fluoro-benzylidene)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-4,5,7,8-tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene-6-karboxylové kyseliny terc-butyl ester ukázala, 52% inhibice při koncentraci 0,2 µM.

v patentech US2010 / 0029697A1 a US2010 / 0063032A1, Merck a Co. As., nárokované substituované deriváty pyridopyrimidinu. Nejúčinnější sloučeniny v sérii, 2-terc-butyl-7-(2-chlorfenyl)-6-(4-chlorfenyl)-4-(4-fluorofenyl)pyridopyrimidine ukázal, IC50 hodnota 0.0006 µM. V jiném patentu WO2008/094476A1 byly nárokovány substituované pyranopyridiny. Substituované deriváty 3-alkylazetidinu byly také patentovány s centrální aktivitou v patentech US20070123505A1 a US7906652B2. Sloučenina 3 — 2-methylpropyl] azetidin-1-yl) methyl] benzo-nitril vykazovala hodnotu IC50 menší než 1 µM se 100násobnou selektivitou. V roce 2009 společnost Vernalis Research Ltd se sídlem ve Velké Británii také patentovala deriváty azetidinkarboxamidu v EP1620395B1. V sérii vykazovala sloučenina 3-N-(terc-butyl)azetidin-1-karboxamid hodnotu ki 0,0006 µM. Merck a spol. As., také tvrdili sulfonylované piperaziny jako modulátory kanabinoidních-l receptorů v patentu US2009 / 0247499A1. Nejúčinnější sloučenina 4-(4-trifluormethylfenyl-acetyl) – 1 – ((3-cyklopropyl-5-trifluormethyl-fenyl) sulfonyl) Piperazin nabídla hodnotu IC50 0,00124 µM. Tým z Merck Sharp & Dohme Corp. (dříve známá jako Schering Corporation) působící jako dceřiná společnost Merck & Co. As., si nárokovaly některé substituované furopyridiny v patentu EP2146997B1. Nejúčinnější sloučeniny, N-(6-(2-chloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furopyridine-3-yl)-2-hydroxyacetamide bylo zjištěno, že s hodnotou IC50 0,4 nM.

Dánsko-biotechnologická společnost, 7TMN Pharma A/S v jeho patenty WO2008/059207A1, US8173680B2, US2010/0292273A1, WO2008/074982A1 a US8124634B oznámila, kanabinoidy receptor modulátory s pyrazol lešení jako periferně působící sloučeniny. Nejúčinnější sloučeniny, mezi nimi byl 1-(2,4-dichlorfenyl)-5-(4-(4-cyanobut-1-ynyl)fenyl)-4-merkapto-N-(piperidin-1-yl)1H-pyrazol-3-karboxamid Ki hodnota 0,35 nM s selektivity poměr v rozmezí od 22 až 480 pro CB1 receptory. V roce 2010 vědci z Národní univerzity Tsing Hua ve svém patentu us20100144734a1 tvrdili deriváty 1,2,3-triazolu jako nové antagonisty receptoru kanabinoidů-1. 2-(4,5-Bis(2,4-dichlorfenyl-2H-1,2,3-triazol-2-yl)-N-(4-fluorobenzyl)acetamid vykazovaly nejvyšší aktivitu v sérii s IC50 hodnota 11.6 nM s významnou selektivitu pro přes CB1 CB2.

společnost Solvay Pharmaceuticals BV, skupina belgických společností, si v patentu EP1542678B1 nárokovala deriváty 1H-1,2,4-triazol-3-karboxamidu jako antagonisty receptoru CB1. The same group has also claimed 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives in EP1713475B1, 3,4-diaryl-(1H)-pyrazole-1-carboxamide derivatives in WO2010/012797A2, (5R)-1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamidine derivatives in US2011/0053983A1, as CB1 receptor antagonists. The most potent compound (4S,5S)-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-4-mercapto-N-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide among them showed the highest activity with an IC50 value of 7.52 nM. Společnost Solvay Pharmaceuticals BV ve svých patentech rovněž tvrdila, US7495108B2 a EP1725536B1, deriváty imidazolinu s antagonistickou aktivitou CB1. Nejúčinnější sloučeniny, 1-(4-chlorfenyl)-2-(2,4-dichlorfenyl)-N-cyklohexyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-4-karboxamid ukázal pA2 hodnota 7.7.

Schering Corp. má tvrdil, diaryl deriváty morfolin ve dvou různých patentů jinými slovy, WO2008/130616 A2 a US2010/0197564A1 a substituované piperaziny v další patent, WO2009/005645A1, jako CB1 receptorů. Na diaryl morfolin deriváty 2-(5-(2,4-dichlorfenyl)-4-(4-chlorfenyl)morpholin-2-yl)-N-(pyridin-3-sulfonyl)ethanamine vykazovaly nejvyšší aktivitu s Ki hodnotu menší než nebo rovno až 0,025 µM.

Tanabe Seiyaku Co. Ltd., Japonské společnosti v patentu WO2007/046548A1 a Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation v patentů US8188097B2, EP2520577A1, WO2008/004698A3, US2009/0258867A1 a EP2035427 zveřejněny pyrazolopyrimidine deriváty jako antagonista kanabinoidního receptoru. Nejúčinnější sloučenina mezi uvedenými sériemi vykazovala hodnotu IC50 menší než 0.01 µM s poměrem selektivity CB1/CB2 větším než 500.

Univerzita Soudu z University of Aberdeen (Aberdeen, UK) v patentu WO2012/117216A1 zveřejněny N-(arylalkyl)-1H-indol-2-sulfonová kyselina amidy jako kanabinoidy receptor alosterické modulátory. Sloučenina N-((4′-fluorobifenyl-4-yl)methyl) – 1H-indol-2-sulfonamid vykazovala hodnotu IC50 0,001 µM.

správní rada univerzity v Arkansasu (AR, USA) v patentu WO2013/106349A1 tvrdil aminoalkylindol obsahující deriváty jako neutrální antagonisty receptoru CB1. (1-Butyl-7-methoxy-3 (naftalen-1-ylmethyl) – 1h-indol vykazoval hodnotu ki 15,4 nM. University of Arkansas a University of Kansas (KS, spojené státy americké) tvrdil, v jejich patent US2015/0266820A1 některé aminoalkylindoles a příbuzné sloučeniny jako neutrální CB1 receptorů pro léčbu obezity. V patentu WO2012 / 160006A1 tvrdí NIH a lékařský výzkum některé steroidní sloučeniny jako antagonisty receptoru CB1. Bylo zjištěno, že 17α-Methylpregnenolon je účinnější než pregnenolon jako antagonista receptoru CB1.

USA, zastoupené tajemníkem, Ministerstvem zdravotnictví a lidských služeb., Bethesda patentovala substituované 4,5-dihydro-1h-pyrazol-1 – karboximidamidové deriváty ve dvou různých patentech, US2016/0257654A1 a WO2017 / 151802A1. Nejúčinnější derivát mezi uvedenou řadou sloučenin vykazoval hodnotu ki 2,7 nM.

V roce 2012, vědci z US-založené University of Connecticut chráněným patentem US2012/0046280A1 heteropyrrole analogy jako imidazolů, thiazoles, oxazoles a pyrazoles s CB1 a/nebo CB2 kanabinoidních receptorů moduluje aktivitu. Patentované sloučeniny byly s selektivity pro CB1 nebo CB2 receptory, jako neutrální antagonisté, působí přednostně na CB1 receptory v periferním nervovém systému, a/nebo jako oxid dusnatý.

Ve zkratce, pokud se podíváme zpět na cestu CB1 receptorů jako bezpečný činidla proti obezitě od rimonabant, výzkumníci využili celou řadu heterocyklických lešení vedoucí k podání velkého počtu patentových přihlášek. S cílem změnit CNS permeace, lední plochu výsledné molekuly byla rozšířena, což vede ke zlepšení v séru mozku koncentrací zkoušené sloučeniny. Poměr selektivity CB1/CB2 byl také zlepšen pro velké množství syntetizovaných testovaných sloučenin. Bohužel úspěch se vyhnul vědci jako nyní, jako žádný z CB1 receptorů mají vstoupila na trh, ale to je otázka času, kdy jsme ochutnat plody této pracujících výzkumu a periferně působící CB1 receptorů jako účinný lék proti obezitě.