Pokud je úplná remise neúplná

pouze pro zdravotnické pracovníky

hematolog-onkolog Leonard Klein měl dobrou zprávu pro svého pacienta, 65letou ženu s mnohočetným myelomem. Po chemoterapii a transplantaci kmenových buněk byla její nemoc v úplné remisi.

ale Klein, který pracuje pro Illinois onkologické specialisty v Niles, asi 20 mil od Chicaga, také věděl, že bitva jeho pacienta pravděpodobně neskončila. Přibližně 80% dospělých s myelomem dosáhne úplné remise, ale většina z nich se v určitém okamžiku relapsuje.1.

“to nám říká, Že existuje zbytkové nádorové buňky, které jsou nad rámec toho, co můžeme zjistit vizuálně nebo snímky použité pro zkoušení tradičně definována kompletní remise,” říká Klein.

nové technologie zvyšují schopnost onkologů a hematologů detekovat tyto přetrvávající maligní buňky. Lékaři mohou použít toto měření, známé jako minimální reziduální onemocnění (MRD), aby pomohli předpovědět prognózu pacienta, rozhodnout se o léčbě a sledovat časné příznaky relapsu.

reziduální onemocnění lze nyní sledovat u hematologických malignit, včetně leukémie, lymfomu a myelomu, a přínosy těchto MRD testů rostly společně s jejich citlivostí a spolehlivostí. Existuje několik způsobů měření MRD. Nejnovější advance používá sekvenování nové generace (NGS), které se má stát kritickou součástí péče o pacienty. NGS byl zpočátku používán především lékaři ve velkých akademických centrech, ale rychle se stěhuje do širší komunity léčby rakoviny.

krátká historie MRD

testování MRD v péči o rakovinu bylo poprvé provedeno pravidelně dětskou onkologickou skupinou (COG), globální sítí klinických studií, před dvěma desetiletími. COG učinil hodnocení reziduálního onemocnění standardním prognostickým indikátorem v klinických studiích léčby dětské akutní lymfoblastické leukémie (ALL).

Zatímco celková míra relapsu u dětských ALL do pěti let remise je asi 20%2, prognózy pacienta bylo zjištěno, že se značně liší v závislosti na MRD stav v každé fázi terapie. Například prospektivní studie 3 od COG sledovala asi 2 000 dětí s B buňkou od roku 2000 do roku 2005. Vědci zaznamenali hladiny MRD dětí na více místech během jejich léčebných režimů. Mezi závěry studie bylo, že u 83% pacientů, kteří byli MRD-negativní po konsolidační fázi chemoterapie (obvykle 22-30 týdnů do léčby) vyhnout relapsu do 5 let, ve srovnání s jen 43% pacientů, kteří byli MRD-pozitivní v tomto okamžiku.

pro testování MRD vědci studie použili průtokovou cytometrii k posouzení fluorescenčně značených protilátek vázaných na specifické markery na povrchu rakovinných buněk. Citlivost konvenční průtokové cytometrie pro MRD je kolem 0.01%, což znamená, že může odhalit 1 rakovinnou buňku v 10 000 buňkách, ale výsledky se mohou významně lišit od laboratoře k lab4. Alternativní test MRD pomocí amplifikace polymerázové řetězové reakce (PCR) identifikuje jedinečné sekvence DNA specifické pro rakovinné buňky. PCR je citlivější než průtoková cytometrie, ale je méně široce používán, částečně proto, že test je technicky složitý a časově náročný na provedení5.

Naposledy vyvinutý test pro MRD používá NGS. Tato technika nejprve vyhodnotí vzorek odebraný při diagnóze k určení DNA sekvencí specifických pro rakovinu pacienta. V průběhu léčby, následné vzorky jsou hodnoceny pro DNA specifickou pro rakovinu, aby se zjistilo, kolik rakovinných buněk zůstává. Je dostatečně silný, aby našel jednu rakovinnou buňku v milionu buněk, za předpokladu dostatečného vstupu vzorku.

rychlé zlepšení MRD testy možné pomocí NGS technologie pomohla přesunout MRD mimo oblast klinických studií, do pravidelné péče o pacienta jako nástroj pro vedení klinické rozhodování managementu.

“onkologické pole se snaží hledat způsoby detekce reziduálního onemocnění po léčbě pacientů, abychom mohli předpovědět, kdo je více či méně pravděpodobný relaps,” říká Aaron Logan, hematolog-onkolog na Kalifornské univerzitě v San Franciscu, který používá monitorování NGS MRD pro své pacienty s leukémií.

Logan popisuje NGS MRD jako jeden z nejdůležitějších prognostických indikátorů pro pacienta. “Dává vám snímek o tom, jaká byla skutečná reakce pacienta na léčbu,” vysvětluje. “A to vám umožní přizpůsobit plán terapie pacientovi.”

pacient s negativním MRD je obvykle bezpečný, aby zůstal na svém současném průběhu léčby, říká Logan. “Zatímco u pacientů, kteří jsou MRD pozitivní, víte, že některé prvky jejich leukémie dostatečně nereagují na chemoterapii, takže máme příležitost zasáhnout jinými léčbami.”

kromě toho, říká Klein, pokud je MRD-negativní umožňuje pacientovi ukončit léčbu, že se vyhne nejen toxicitu, ale také vyšší náklady. “V komunitě,” dodává, ” To je neuvěřitelně důležité.”

personalizovanější léčebný plán

léčba rakoviny je dlouhá cesta, lemovaná rozhodovacími body, kde lékaři potřebují zvážit potenciální rizika a přínosy. Měli byste zůstat se současným léčebným režimem nebo přejít na jiný? Měli byste zvážit transplantaci kmenových buněk? Můžete si od terapie odpočinout úplně? Ve všech těchto volbách může být hodnocení MRD kritickým datovým bodem pro osobní péči.

Raya Mawad, hematolog-onkolog na švédském Institutu pro Rakovinu v Seattlu, dělal časté používání MRD testování pomoci informovat péče rozhodnutí pro její pacienty s leukémií.

před několika lety dosáhl jeden z dospělých pacientů Mawad ALL remise po indukci kombinovanou terapií inhibitorů hyper-CVAD a tyrosinkinázy. Mawad a její pacient zvažovali výhody transplantace kmenových buněk.

zatímco transplantace kmenových buněk jsou potenciálně účinnou dlouhodobou možností léčby rakoviny, mohou mít závažné, dokonce fatální vedlejší účinky. “Zavázat někoho k alogenní transplantaci kmenových buněk je velké rozhodnutí,” říká Mawad. Další výzkum propojení MRD posouzení s rizikem recidivy v průběhu léčby, ona říká, “pomoci lékaři identifikovat pacienty, kteří by mohli mít prospěch z transplantace kmenových buněk versus ty, kteří by mohli být ochotni odložit tento krok s pečlivým sledováním poté”.

Mawad a její pacientka se rozhodli proti transplantaci poté, co jejich MRD bylo negativní podle průtokové cytometrie, PCR a NGS. Místo toho pokračovali v kontrole kostní dřeně na zbytkové onemocnění každé tři měsíce. Asi o rok později test NGS odhalil nízkou hladinu MRD, zatímco všechny ostatní testy byly i nadále negativní, což byl stále případ sledování o měsíc později, když hodnocení NGS ukázalo uptick.

“začali jsme dát do pohybu plánování léčby pro hrozící relapsu,” včetně přípravy na transplantaci kmenových buněk, říká Mawad. Požádali také o schválení pojištění pro leukemický lék blinatumomab, první léčba indikovaná pro pacienty pozitivní na MRD ve všech.

Podle Mawad, klíčem k opravdu odemykání sílu NGS MRD testování v onkologické péče bude rozsáhlé prospektivní studie, které integrovat s jinými výsledky testů na důležité klinické čas body spojené s konkrétní možnosti léčby. “Předpokládám, že data přijdou v příštích několika letech, a změnit krajinu MRD hodnocení pro lymfoidní malignity a rozhodování o léčbě,” říká.

konečným cílem, samozřejmě, je zlepšení výsledků pacientů, a Klein se domnívá, že jako NGS monitorování reziduální nemoci se stává součástí standardní péče, to zvyšuje laťku pro úspěch léčby. “Už dlouho víme, že definice úplné remise je neuspokojivá, protože se očekává, že jste vyléčeni z malignity. Víme, že velká část pacientů, kteří vstoupí do tradičně definované úplné remise, bude relapsovat,” říká. “S MRD lidé testují předem, aby pomohli řídit řízení a léčbu, a nyní se snaží léčit pacienty nejen k dokončení remise, ale dokud nejsou MRD negativní.”

sledování zbytkové rakoviny bylo pro Kleinova pacienta s mnohočetným myelomem kritické. K odvrácení relapsu, začala tím, že lenalidomid v udržovací terapii, ale to vedlo k vážným komplikacím, včetně nízkých červených krvinek a krevních destiček. Odebral vzorky buněk z kostní dřeně pacienta a nechal je poslat do laboratoře, která provedla test NGS MRD. O týden později obdržel zprávu, že jeho pacient byl MRD negativní. Klein se cítil pohodlně zastavit její udržovací terapii a zmírnit nebezpečné vedlejší účinky.

“Jako společenství onkolog, musím být schopen nabídnout svým pacientům druhy velmi užitečné testování nabízených university cancer center, které mohou být velmi daleko,” říká. “Bez ohledu na to, kde je vaše praxe, stále máte pacienta s onemocněním.”