Průvodce Spojivkovými nádory

spojivkové nádory zahrnují spektrum benigních a maligních novotvarů.1-5 typy se liší podle věku a rasy, systémového imunitního stavu a dlouhodobých expozic. Velká studie 5 002 případů z očního onkologického centra odhalila, že 52% bylo benigních, 18% premaligních a 30% maligních (Tabulka 1).1,2 přestože tato zpráva pochází z očního onkologického centra a malignity mohou být nadměrně zastoupeny, je důležité, aby lékaři pochopili rozmanitost nádorů spojivek.

pět nejčastějších nádorů byly névus (23%), očního povrchu dlaždicové neoplazie (OSSN, 14%), primární získaná melanóza (PAM, 12%), melanom (12%) a lymfoidních nádorů (9%).5 Maligní nádory byly pozorovány nejčastěji u dospělých a zahrnuty melanomu (12%), spinocelulární karcinom (SCC, 9%), lymfom (7%), Kaposiho sarkom (<1%), metastázy (<1%) a další.1 spojivkové nádory u dětí vykazují malignitu pouze 3% času.5

tento přehled nejběžnějších nádorů spojivek vás připraví na jejich správnou správu, ať už ve vaší kanceláři nebo prostřednictvím doporučení.

obr. 1. Limbal OSSN: s leukoplakie a postižení rohovky (A), s významnými vnitřní prokrvení a podavač nádoby (B), pacienta s infekcí HIV (C), a s hlubokým rohovky invaze vyžaduje resekci a plaku radioterapie (D). Klikněte na obrázek pro zvětšení.

Očního Povrchu Dlaždicové Neoplazie

obecné klinické období OSSN zahrnuje spektrum malignit, které se pohybuje od mírné dysplastické změny epitelu, jako spojivkového intraepiteliální neoplazie (CIN), více závažné invazivní karcinom, který postihuje přes bazální membránu do substantia propria, jako je karcinom dlaždicových buněk.

klinické příznaky. Konjunktivální OSSN se klasicky vyskytuje u starších kavkazských mužů, zejména u těch s chronickým slunečním zářením. Ve Spojených státech je spojivkový SCC pětkrát častější u mužů a bělochů. V Africe je však spojivkový SCC téměř stejně běžný u mužů a žen a vyskytuje se v mladším věku než ve Spojených státech.6

Očního povrchu dlaždicové nádory se obvykle projevuje jako jednostranný, prokrvené rosolovité hmoty, která se nachází na slunci-exponované spojivky na nosní nebo časové limbus (Obrázek 1). Může se vyskytnout překrývající leukoplakie, dilatační podavače a pěnivá infiltrace sousedního epitelu rohovky a může zřídka napadnout do zeměkoule nebo oběžné dráhy.

klikněte na tabulka pro zvětšení.

predispoziční faktory. Mezi nejdůležitější faktory prostředí pro OSSN patří chronické vystavení slunci a vystavení cigaretovému kouři. Dva klíčové predispoziční faktory hostitele zahrnují spravedlivou pleť a základní virus lidské imunodeficience (HIV) a lidský papilomavirus.6 pacientů s imunodeficiencí, zejména pacientů s HIV, je ohroženo OSSN a může mít pokročilé, bilaterální a invazivní nádory.1 To je patrné zejména v Africe, kde je HIV převládající a OSSN se vyskytuje jak u mužů, tak u žen a v mladším věku.6 Další imunitní dysregulace může predisponovat pacienta OSSN, včetně transplantace, imunosuprese, ekzém/atopie, oční jizevnaté pemfigoid, xeroderma pigmentosum a autoimunitních onemocnění.7

klasifikace. Příručka 8. vydání amerického Smíšeného výboru pro rakovinu (AJCC) poskytuje nejnovější klasifikaci pro karcinom spojivek, včetně SCC a CIN (Tabulka 2).8

řízení. To zahrnuje chirurgické resekce s využitím “no-touch” techniky nebo nechirurgický léčba, jako jsou lokální chemoterapie mitomycin C (MMC) nebo 5-fluorouracil (5-FU), lokální nebo injekčně imunoterapie s interferonem alfa-2b (IFN), aktuální antivirové léky (cidofovir) nebo fotodynamické terapie.7,9-11

chirurgická no-touch technika zahrnuje podrobné hodnocení nádoru pomocí štěrbinové lampy biomikroskopie vizualizovat všechny nádoru rozpětí, včetně bulbární, forniceal a tarsální komponenty, pochopit celý rozsah nádoru a umožnit lékařům do ruky nakreslete vzor záznamu.9 Tato šablona se poté odebere do operace, aby se zajistilo odstranění celého nádoru.

v době operace je kleštěmi držena pouze okolní normální tkáň a nádor se nikdy nedotkne, aby se zabránilo očkování nádoru. Kromě toho se během chirurgického zákroku nepoužívá vyvážený solný roztok, aby se zabránilo disperzi rakovinných buněk kapalinou. Po odstranění nádoru je zásadní uzavření čistými nástroji. Při použití této techniky pro OSSN se perzistence nebo recidiva nádoru vyskytuje v méně než 5% případů.

klikněte na tabulka pro zvětšení.

topická chemoterapie 5-FU nebo MMC je účinná při řešení OSSN, často během dvou až čtyř týdnů léčby, i když existuje riziko nedostatku kmenových buněk. Naší topickou terapií je imunoterapie s IFN, protože je dobře snášena s dobrou kontrolou nádoru, často po dobu tří měsíců as malými komplikacemi a pouze malou folikulární konjunktivitidou.10,11 tyto léky mohou být lokálně toxické pro epitel rohovky, ale méně s interferonem, a pacienti by měli být pečlivě sledováni, zatímco na nich. Pokud je cena faktorem pro pacienta, topická 5-FU je nejméně nákladná, následuje MMC a poté IFN.

spojivkové lymfoidní nádory

lymfoidní novotvary se pohybují od nádorů nízkého až vysokého stupně a vznikají monoklonální proliferací lymfocytů. Lymfoidní nádory, které se vyskytují v periokulární oblasti často zahrnují několik tkání, např. spojivky, orbit a víčko a jsou označovány jako “oční adnexální” lymfoidních nádorů, včetně benigní reaktivní lymfoidní hyperplazie (BRLH) a lymfom.

BRLH a lymfomu jsou na opačných koncích spektra, s BRLH objevit klinicky jako lokalizované “losos patch” a histopatologicky benigní vzhledem k tomu, že lymfom se také objeví jako “losos patch”, ale s více agresivní histopatologické rysy, s mitotickou aktivitou a klasifikovány jako maligní.

oční adnexální lymfoidní nádory jsou typicky původu B-buněk. Multicentrické studie 268 pacientů se lymfom spojivky našel čtyři nejběžnější typy zahrnuty extranodální marginální zóny lymfom (ENMZL, dříve nazývané mucosal-associated lymphoid tissue) v 68%, folikulární lymfom (FL) v 16%, mantle cell lymfom (MCL), v 7% a difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) do 5%.12 dalších typů spojivkového lymfomu zahrnuje lymfoplazmacytární lymfom a plazmocytom.

klinické příznaky. Spojivkový lymfom se obvykle vyskytuje u starších pacientů ve věku od 60 do 70 let. Tento nádor se může projevit jako primární lymfom, omezený na periokulární oblast, nebo jako sekundární lymfom s onemocněním jinde. Většina primárního lymfomu se vyskytuje u ENMZL A FL a sekundární lymfom s DLBCL a MCL. Jedna analýza 117 pacientů s spojivkového lymfom nalézt systémové zapojení v 31%, nejčastěji u pacientů s bilaterální multifokální nitrooční adnexální lymfom.13

konjunktivální lymfom se klasicky projevuje jako růžová lososovitá subkonjunktivální hmota s hladkým povrchem, někdy s podavači (Obrázek 2). Tato hladká, multilobulovaná hmota může připomínat folikulární nebo papilární konjunktivitidu. Tento nádor se nejčastěji nachází v spojivkového fornixu (44%) nebo midbulbar (42%) region a, zřídka, v caruncle (7%) nebo limbus (7%).13 kromě spojivky lze nalézt lymfom infiltrující oběžnou dráhu, oční víčko nebo uvea.13 většina pacientů s konjunktiválním lymfomem nevykazuje nitrooční složku, ale pokud je přítomna, obvykle sídlí v uvea a nikoli v sítnici nebo sklivci.

Fig. 2. Conjunctival lymphoma can be salmon-pink (A) or multilobulated forniceal (B). Medial forniceal conjunctival lymphoma before (C) and after (D) ritiximab. Click image to enlarge.

Predisposing factors. Immune dysfunction and autoimmune conditions, as well as infective etiologies such as Helicobacter pylori and Chlamydia psittaci are all predisposing factors for conjunctival lymphoma. BRLH může být potenciálním prekurzorem lymfomu a, i když se vyskytuje převážně u dospělých, může se občas vyskytnout u dětí.5 ve skutečnosti, čím mladší je pacient v době diagnózy spojivkového lymfoidního nádoru, tím je pravděpodobnější BRLH a ne lymfom.

klasifikace. Existuje několik klasifikací pro spojivkový lymfom, včetně Ann Arbor, Světové zdravotnické organizace a AJCC 8th edition staging (Tabulka 3).8 klinické staging AJCC je založen na umístění nádoru, regionálních lymfatických uzlinách a vzdáleném postižení.8

klikněte na tabulka pro zvětšení.

řízení. Péče o pacienty s spojivek lymfomu závisí především na rozsahu periokulární zapojení, systémové zapojení a jejich celkový zdravotní stav. U pacientů s pouze spojivkovým lymfomem a bez systémového postižení je léčba zaměřena na kompletní chirurgickou resekci. Léčba radioterapií externím paprskem nebo rituximabem jsou možnosti, pokud je nádor neresekovatelný. Pro ty, kteří s periokulární a systémového lymfomu, léčba se systémovými rituximab nebo přidání chemoterapie jsou úvahy.

Systémové prognóza s spojivkového lymfom je přímo úměrná každý podtyp, jako jedna studie zjistila, pěti-leté přežití byla 97% pro ENMZL, 82% pro FL, 55% pro DLBCL a pouze 9% pro MCL.12

Spojivkového Melanomu

Spojivkového melanocytární nádory jsou nepochybně společné, což představuje více než 50% případů ve velké sérii spojivky nádory z oční onkologie jednotky.1,2 tato třída melanocytárních nádorů zahrnuje mnoho typů, jako je nevus, melanóza související s pokožkou, PAM, sekundární získaná melanóza, melanom a metastázy.1-5 na některých kontinentech, kde mají pacienti tmavou pleť, dokonce i OSSN se může objevit melanocytární. Z těchto lézí, névus spojivky představuje 45% a primární spojivkového melanomu představuje 23% všech melanocytárních nádorů v oční onkologické praxi.2

Ve Spojených Státech, upraveném podle věku výskytu spojivkového melanomu zdvojnásobil v letech 1973 a 1999 z 0,27 za milion, aby 0.54 za milion.14,15 incidence se zvýšila o 295% u bílých mužů ve Spojených státech ve stejném období 27 let, zejména u mužů ve věku 60 let a starších.14 vědci spekulují, že rostoucí míra může souviset s expozicí ultrafialovému světlu.

klinické příznaky. Spojivkového melanomu je pigmentovaný nebo nepigmentovaných malignity, které mohou vzniknout z PAM, névus nebo de novo.16 Melanomu lze nalézt na limbálních, bulbární, forniceal nebo oční spojivky a často se ukazuje, rozšířené, vinuté podavač a vnitřní nádoby obvykle obklopen plochou PAM (Obrázek 3). Obecně jsou nádory o tloušťce větší než 2 mm vystaveny významnému riziku metastáz lymfatických uzlin. Invaze nádoru na oběžnou dráhu je obzvláště závažná se značným metastatickým rizikem.

Lokální recidiva nádoru nebo nový nádor se vyskytuje v 50% případů, často souvisejících s novou transformací PAM. Vzdálené metastázy-často do preaurikulárního, submandibulárního nebo cervikálního řetězce lymfatických uzlin-se vyskytují u 25% pacientů. Biopsie sentinelových lymfatických uzlin může lékařům pomoci vyhodnotit infiltraci subklinických lymfatických uzlin. Vícenásobné recidivy, zejména ty, které zahrnují oběžnou dráhu, vyžadují orbitální exenteraci.

predispoziční faktory. Nejdůležitějším predispozičním faktorem pro spojivkový melanom je přítomnost dlouhodobého spojivkového nevusu nebo PAM.16-18 při studiu spojivkového melanomu původ histopatologií vědci zjistili, že původ byl Pam v 74%, de novo v 19% a nevus v 7%.16 klinických studií odhaduje, že jeden z 300 nevi se vyvine do melanomu.17,18

obr. 3. Pigmentovaný spojivkový melanom může vzniknout z PAM (A). Nepigmentovaný spojivkový melanom může mít intenzivní vaskularitu (B). PAM může také způsobit smíšený pigmentovaný / nepigmentovaný melanom spojivky (C). PAM způsobila limbální melanom u tohoto afroamerického pacienta (D). Klikněte na obrázek pro zvětšení.

velká klinická studie zjistila, že 10leté riziko transformace PAM na melanom bylo asi 9% a větší rozsah PAM podporoval větší riziko transformace na melanom.19 Proto je důležité identifikovat PAM a léčbě tohoto stavu s chirurgické excize, kryoterapie a dokonce i povrchní keratectomy od té (pokud je postižení rohovky) s cílem prevence melanomu.

diferenciace spojivkového nevusu od melanomu může být náročná. V nedávné analýze 510 případů spojivkového nevusu vs. melanom u dětí, melanom častější u starších dětí, s relativní riziko (RR) 4.80, větší tloušťka nádoru (RR 1,14), větší základnu (RR o 4,92), nádor, krvácení (RR z 25.30) a chybí vnitřní cysty (RR z 5.06).5 vědci přiřazeny tyto funkce, prediktivní spojivkového melanomu u dětí, mnemotechnická pomůcka: CHYTIT Melanomu, což představuje: Děti ve Věku starší, Tloušťka/základna větší, Cysta chybí, Krvácení Melanomu.5

diferenciace Pam od melanomu může být také náročná; melanom má však tloušťku a PAM je zcela plochý. V analýze 1,224 případech PAM vs. melanomu ve všech věkových kategorií, melanom s výrazně větší na základě medián věku pacienta (54 vs 61 let), mužské pohlaví (35% vs. 49%); umístění v fornixu (2% vs. 6%) a tarsu (1% vs. 4%); větší střední bazální průměr (6 mm vs. 8 mm), tloušťka (<1 mm vs. 1mm), podavač cév (10% vs. 48%) a vnitřní nádoby (4% vs. 33%); a krvácení (<1% vs. 3%).2

tkáňové biomarkery jsou důležité pro hodnocení melanomu spojivky a zahrnují mutaci BRAF, mutaci promotoru terc a mutaci PTEN.1 Identifikace těchto biomarkerů je důležité při plánování, systémová terapie pro léčbu nebo prevenci metastáz, jako cílená terapie proti některým biomarkery jsou k dispozici, jako je vemurafenib pro BRAF-mutované malignity.

klikněte na tabulka pro zvětšení.

klasifikace. Klinická klasifikace AJCC pro spojivkový melanom je založena na rozsahu nádoru podle kvadrantů, umístění nádoru a invazivních rysů (Tabulka 4).8 náš tým studoval výsledky spojivkového melanomu na základě 7. vydání AJCC a zjistil, že toto staging je vysoce prediktivní pro prognózu.20 Melanomu klasifikovány jako T2 a T3 (ve srovnání s T1) ukázal výrazně vyšší mírou lokální recidivy, regionálních lymfatických uzlin, vzdálené metastázy a smrti.

řízení. Péče o spojivkový melanom v zásadě zahrnuje kompletní chirurgickou resekci pomocí bezdotykové techniky, aby se zabránilo očkování nádorů. První operace je nejdůležitější, protože jemné odstranění celého nádoru bez očkování nádoru je klíčem k prevenci budoucích recidiv a metastáz.16

melanom v korneosklerálním limbu je odstraněn pod operačním mikroskopem také pomocí bezdotykové techniky. Plochá složka rohovky je odstraněna absolutním alkoholem, povrchovou epiteliektomií bez narušení Bowmanovy membrány. Spojivkového část je odstraněna s 2mm na 3mm okraje a vydala se na limbus pomocí ploché episklerálních pitva. Pokud je přítomna sklerální invaze, aplikuje se radioterapie plaku. Všechny okraje spojivky jsou ošetřeny kryoterapií s dvojitým zmrazením a rozmrazením.

Rekonstrukce zahrnuje primární uzávěr techniky, rotační klapka nebo amniotické membrány transplantace, často s symblepharon prsten s amniotické membrány drapérie. Melanom, který zasahuje do oběžné dráhy, vyžaduje orbitální exenteraci nebo v poslední době imunoterapii s inhibicí kontrolního bodu.21

Pacientů s spojivkového melanomu by měly být monitorovány oční onkolog pro lokální recidivy a systémové melanomu onkolog pro metastatické onemocnění, zejména s regionálními lymfatických uzlin pohmatem a biopsie sentinelové lymfatické uzliny. Metastázy se zpočátku objevují v preaurikulárních nebo submandibulárních lymfatických uzlinách, později v plicích a mozku. Nové důkazy naznačují, že metastázy melanomu mohou být citlivé na inhibitory BRAF nebo inhibitory imunitního kontrolního bodu.21,22

spojivkové nádory zahrnují široké spektrum nádorů. Mezi nejčastější malignity patří OSSN, lymfom a melanom. Rozpoznání klasických klinických příznaků, porozumění prekurzorům a rychlé a vhodné zvládnutí těchto malignit jsou důležité pro nejlepší výsledky pacientů.

Dr. Shields, Lally a Shields pracují v oční onkologické službě ve Wills Eye Hospital, Thomas Jefferson University, ve Filadelfii. Podpora poskytovaná oční Tumor Research Foundation, Philadelphia.

1. Shields CL, Chien JL, Surakiatchanukul T, et al. Spojivkové nádory: přehled klinických příznaků, rizik, biomarkerů a výsledků. 2017 Přednáška J.Donalda M. Gasse. Asia Pac J Oftalmol. 2017;6:109-20.

2. Shields CL, Alset AE, Boal NS, et al. Spojivkové nádory v 5002 případech. Srovnávací analýza benigních versus maligních protějšků. 2016 James D.Allen Přednáška. Am J Oftalmol. 2017;173:106-33.

3. Štíty CL, štíty JA. Nádory spojivky a rohovky. Surv Oftalmol. 2004;49:3-24.

4. Grossniklaus HE, Green WR, Luckenbach M, et al. Spojivkové léze u dospělých. Klinický a histopatologický přehled. Rohovka. 1987;6:78-116.

5. Shields CL, Sioufi K, Alset AE, et al. Spojivkové nádory u dětí. Vlastnosti rozlišující benigní od maligních nádorů. JAMA Oftalmol. 2017;135:215-24.

6. Gichuhi S, Sagoo MS, Weiss HA, et al. Epidemiologie skvamózní neoplazie očního povrchu v Africe. Trop Med Int Zdraví. 2013;18:1424-43.

7. Štíty CL, Ramasubramanian A, Mellen P, štíty JA. Konjunktivální spinocelulární karcinom vznikající u imunosuprimovaných pacientů (transplantace orgánů, infekce virem lidské imunodeficience). Oftalmologie. 2011;118:2133-7.

8. Amin MB, Edge S, Greene F, et al., EDA. AJCC Cancer Staging Manual. 8.vydání. Chicago; Springer International Publishing: 2017.

9. Štíty JA, štíty CL, De Potter PV. Chirurgický přístup k nádorům spojivek. Přednáška Lynn B.Mcmahana Z Roku 1994. Arch Oftalmol. 1997;115:808-15.

10. Shields CL, Kaliki S, Kim HJ, et al. Interferon pro dlaždicovou neoplazii očního povrchu v 81 případech: výsledky založené na americkém Smíšeném výboru pro klasifikaci rakoviny. Rohovka. 2013;32(3):248-56.

11. Karp CL, Galor A, Chhabra S, et al. Subkonjunktivální / perilesionální rekombinantní interferon A2B pro dlaždicovou neoplazii povrchu oka: 10letý přehled. Oftalmologie. 2010;117(12):2241-6.

12. Kirkegaard MM, Rasmussen PK, Coupland SE, et al. Spojivkový lymfom-mezinárodní multicentrická retrospektivní studie. JAMA Oftalmol. 2016;134:406-14.

13. Shields CL, Shields JA, Carvalho C, et al. Spojivkové lymfoidní nádory: klinická analýza 117 případů a vztah k systémovému lymfomu. Oftalmologie. 2001;108:979-84.

14. Yu GP, Hu DN, McCormick S, prst pt. Spojivkový melanom: Zvyšuje se ve Spojených státech? Am J Oftalmol. 2003;135:800-6.

15. Tuomaala S, Kivela T. korespondence týkající se spojivkového melanomu: zvyšuje se ve Spojených státech? Am J Oftalmol. 2003;136:1189-90.

16. Shields CL, Markowitz JS, Belinsky I, et al. Spojivkový melanom. Výsledky založené na původu nádoru v 382 po sobě jdoucích případech. Oftalmologie. 2011;118:389-95.

17. Shields CL, Fasiuddin AF, Mashayekhi A, et al. Spojivkové nevi: klinické příznaky a přirozený průběh u 410 po sobě jdoucích pacientů. Arch Oftalmol. 2004;122:167-75.

18. Gerner N, Norregaard JC, Jensen OA, Prause JU. Konjunktivální naevi v Dánsku 1960-1980. 21letá následná studie. Acta Ophthalmol Scand. 1996;74:334-7.

19. Shields JA, Shields CL, Mashayekhi A, et al. Primární získaná melanóza spojivky: rizika progrese melanomu u 311 očí. Přednáška Lorenze e.Zimmermana z roku 2006. Oftalmologie. 2008;115:511-9.

20. Shields CL, Kaliki S, Al-Dahmash S, et al. American Joint Committee on Cancer (AJCC) klinická klasifikace předpovídá konjunktivální melanom výsledky. Ophthalm Plast Reconstr Surg. 2012; 5:313-23.

21. Sagiv O, Thakar SD, Kandl TJ, et al. Imunoterapie s inhibitory programované buněčné smrti 1 u 5 pacientů s melanomem spojivky. JAMA Oftalmol. 2018 listopad 1; 136 (11): 1236-41.

22. Dalvin LA, Shields CL, Orloff M, et al. Checkpoint inhibitor imunitní terapie. Systémové indikace a oční vedlejší účinky. Sítnice. 2018;6:1063-78.