Rozpad patofyziologie chronické mrtvice léze by mohla přinést léčba u mozkové mrtvice-související demence

po celém Světě přibližně 10 milionů jedinců přežít ischemická mrtvice každý rok a i když patofyziologie cévní mozkové příhody poranění mozku v akutní fázi je dobře definován, mnohem méně je známo o patofyziologii chronické fázi. Kromě této, relativně malé, je zřejmé, o mechanismy, kterými dochází využití, a nejsou tam žádné NÁS FDA-schválené léčby v současné době k dispozici pro zlepšení rekonvalescence pacienta po mrtvici. Navíc více než třetina přeživších po mrtvici vyvine novou demenci po mrtvici, jejíž příčiny jsou stále nejasné. Proto, tam je naléhavá potřeba pro vývoj léčby těchto mrtvice související s demencí, stejně jako zvýšené investice v charakterizaci patofyziologie chronické mrtvice léze, v obou zvířecích modelech a u člověka.

Během akutní fáze ischemické cévní mozkové příhody, která zahrnuje prvních 24 h, nebo tak, omezení průtoku krve do části mozku, která má za následek snížení kyslíku a glukózy v krvi pod práh potřebný pro podporu buněčné homeostázy. To vede k buněčné smrti excitotoxicitou, indukcí oxidačního a nitrativního stresu a zánětu. Během několika příštích dnů, v subakutním stádiu, excitotoxicita a indukce oxidačního a nitrativního stresu ustupují, ale buněčná smrt pokračuje v důsledku zánětu. V průběhu příštích 2 týdnů, zánět a apoptóza abate a infarktu začíná být vyřešen , a na přibližně 2 týdny oblasti poškození je utěsněn nezralých gliových jizev a oddělené od přilehlého parenchymu. Glióza trvá několik následujících týdnů a po 7 týdnech je patrná zralá gliová jizva a léze se projevuje jako chronický infarkt. To však není konec procesu hojení; na 7 týdnů, nekrotické tkáně a edém musí být ještě plně vstřebá, krev–bariéra mozku, musí být ještě plně obnovena, a imunitní buňky a prozánětlivých cytokinů jsou stále převládající v léze .

klíčovou oblastí zájmu pro budoucí výzkum mrtvice je proto komplexněji charakterizovat patofyziologii chronické mrtvice. Musíme přesně určit, jak dlouho se zánět a krev–bariéra mozku dysfunkce poslední po mrtvici, protože každý z těchto procesů může ještě být příčinou mírné, ale trvalé, buněčné smrti, aby parenchym okolní mrtvice léze týdny, měsíce a možná i roky následující mrtvice. Tyto procesy by u některých pacientů mohly být příčinou demence související s mrtvicí. Na podporu této skutečnosti je u pacientů s demencí související s mrtvicí pozorována atrofie tkáně obklopující léze mrtvice , dysfunkce hematoencefalické bariéry a zvýšený zánět v krvi .

Kromě toho, moji kolegové a já nedávno vyvinut myší model zpoždění kognitivní dysfunkce po mrtvici a zjistili, že kognitivní dysfunkce koreluje s výskytem zpoždění adaptivní imunitní reakce v tahu léze. Odpověď je zřejmá na 7 týdnů, ale ne 1 týden po mrtvici, a shoduje se s infiltrace protilátky, cytokiny a T-buněk do sousedních oblastí mozku. Důležité je, že jsme ukázali, že genetická a farmakologická ablace B lymfocytů je jedním ze způsobů, jak zabránit rozvoji zpožděných kognitivních deficitů po cévní mozkové příhodě u myší C57BL/6 .

to poskytuje impuls pro zkoumání, zda B buňky mohou být příčinou opožděného kognitivního poškození u některých pacientů s diagnózou demence související s mrtvicí. Nicméně, i když 100% z C57BL/6 myší v naší studii vyvinuli opožděné a chronické B-buněčná odpověď v rámci zdvihu léze v týdnech následujících po mrtvici, lidé, jsme mohli jen najít důkaz, že B-buněčných infiltrátů v chronické mrtvice léze v 45% zdvihu-související demence pacientů jsme analyzovali . Pacienti s diagnózou demence související s mrtvicí, podkategorie vaskulární demence, mají často mnohočetné komorbidity, jako je věk, periventrikulární onemocnění bílé hmoty, jiné typy vaskulární demence a Alzheimerova choroba . Proto cílení na odpověď B-buněk na cévní mozkovou příhodu není všelékem demence související s mrtvicí, ale probíhající výzkum naznačuje, že aberantní odpověď B-buněk by mohla být brzy přidána k její diferenciální diagnostice.

další charakterizace lézí chronické mrtvice může odhalit další aspekty patofyziologie cévní mozkové příhody, které mohou narušovat zotavení. Například, v průběhu našeho výzkumu vztahu mezi B lymfocyty a vzhled zpoždění kognitivní deficity po mrtvici, jsme výrazně selhal k detekci B-lymfocytů nebo plazmatických buněk v mozkové tkáni mimo mrtvice jádro v každém z myší jsme hodnotili. To platilo pro více časových bodů, až 3 měsíce po mrtvici. Spíše to vypadalo, místo toho, že protilátky produkované plazmatickými buňkami v tahu jádra byly přes gliové jizvy v týdnech po cévní mozkové příhodě proniknout do okolní mozkové tkáně a zprostředkovat zpoždění kognitivní dysfunkce. Důležité je, že to znamená, že gliové jizvy neobsahují molekuly s potenciálně neurodegenerativními vlastnostmi, které se produkují nebo jsou jinak přítomny v lézích chronické mrtvice.

ohledně toho vyplývá, je, že do neznámé míry, cévní mozkové příhody lézí může být chronické a neregulovaný vstupní stránky do neuropil pro neurodegenerativní molekuly přítomné v tahu lézí, jako jsou protilátky a cytokiny produkovány v rámci léze, a faktory, teče z nezralých krevních cév, které přetrvávají měsíce v mozkové infarkty . Chronický únik těchto faktorů přes gliovou jizvu do neuropilu může být obecnou překážkou zotavení. Když léze mrtvice sousedí s oblastmi mozku důležitými pro paměť, úsudek, jazyk, složité motorické dovednosti nebo jiné důležité intelektuální funkce, mohlo by to být také příčinou demence související s mrtvicí.

Na podporu této možnosti, je nepravděpodobné, že astrocyty, které tvoří přední linii gliové jizvy připojit k sobě s tight junctions. To je proto, že i přes desítky let výzkumu v oblasti fyziologie krev–bariéra mozku a umístění tight junctions v mozku, gliové jizvy astrocyty nebyly nikdy hlášeny držet se navzájem takovým způsobem. Proto, jak a jak efektivně, gliové jizvy utěsňují oblasti poškození mozku, vyžadují další vyšetřování. V nejlepším gliové jizvy se vyvinuly mechanismy pro utěsnění oblasti poškození, které nevyžadují přítomnost tight junctions, a v nejhorším případě, weby ischemické zranění jsou neúplně uzavřené a umožňují vstup do mozku neurotoxické faktory přítomné v tahu léze na dobu neurčitou. Skutečná odpověď pravděpodobně leží někde mezi těmito dvěma možnostmi a liší se od pacienta k pacientovi.

i když jsme se dříve zaměřoval na B-buňky jako potenciální příčinou cévní mozkové příhody související s demencí v našich studiích s myší, to ještě zbývá určit, zda existují jiné aspekty chronické zánětlivé reakci na tahu, které přispívají k rozvoji opožděného kognitivní deficity. Například po mrtvici je mozek vystaven jedinečnému a poněkud pomalému procesu nazývanému zkapalňující nekróza. Tento proces se vyskytuje u abscesů v celém těle a je obvykle způsoben bakteriální infekcí. Zkapalněná nekróza je však určujícím rysem hojení ran při poranění mozku, jako je mrtvice a traumatické poranění mozku, a to i při absenci bakteriální infekce.

zkapalněná nekróza by proto mohla být rysem patofyziologie chronické mrtvice, která zesiluje poranění po mrtvici. Naše nezveřejněné údaje naznačují, že na makroskopické, mikroskopické a molekulární úrovni má zkapalněná nekróza podobné vlastnosti jako ateroskleróza. V tomto ohledu je známo, že vysoké hladiny oxidovaného lipoproteinu s nízkou hustotou, špatné formy cholesterolu, způsobují aterosklerózu. Důležité je, že cholesterol je důležitou strukturální složkou neuronálních membrán a myelinu, a proto je hlavní složkou lidského mozku . Je možné, že zkapalněná nekróza v reakci na poškození mozku je způsobena zvýšeným obsahem cholesterolu v mozku. Jako výsledek, neuronální poškození tkáně může vyvolat více chronické a agresivní prozánětlivých (M1) polarizovaných makrofágů reakce, spíše než více prospěšné reparativní (M2) makrofágů reakce, jako je to vidět v méně lipidů bohaté tkání po zranění . Toto je další neprozkoumaná oblast chronické mrtvice, která vyžaduje vyšetřování.

na podporu této možnosti, Wang et al. v poslední době prokázaly, že akumulace lipidů v makrofázích po poranění míchy vede je, aby rozvíjet vlastnosti pěnové buňky, a přijmout chronických prozánětlivých fenotyp. Bude zajímavé zjistit, zda je tento proces překážkou zotavení jak v míše, tak v mozku . Wang et al. navrhnout, že procedury, které podporují regrese aterosklerózy, jako jsou například statiny, a/nebo látky, které potlačují prozánětlivých makrofágů reakce, by mohla snížit nebo dokonce zabránit chronické zánětlivé reakce CNS újmy, podporovat zdravější léčení a zlepšit zotavení. V případě mrtvice by možná mohli dokonce zabránit rozvoji demence po mrtvici.

shrnutí

v posledních několika desetiletích došlo k rozsáhlému výzkumu jak na zvířecích modelech, tak na lidech, který charakterizoval patofyziologii mrtvice během prvních několika týdnů. Naproti tomu však bylo velmi málo výzkumu chronického stadia infarktu. Jedná se o důležitou oblast pro budoucí výzkum, protože, jak již bylo zmíněno, více než 10 milionů lidí po celém světě přežít mrtvici každý rok a více než třetina z těch, kdo následně rozvíjet demence. Příčina, nebo příčiny, to demence jsou nejasné, a v současné době neexistují žádné neuroprotektivní léky, které mohou zlepšit zotavení a poskytnout kognitivní ochranu v chronické časové období. Je možné, že stále existují neurodegenerativní procesy, které probíhají během chronického stadia zotavení mrtvice, a to je slibný cíl pro vývoj léčby demence související s mrtvicí.