slibnou možnost léčby refrakterní mužské primární choriokarcinom: zpráva o dvou případech

Úvod

Choriokarcinom je vzácný nádor trofoblastu, které mohou vylučovat lidský choriový gonadotropin (HCG). Může být klasifikován jako non-gestační choriokarcinom (primární choriokarcinom) a gestační choriokarcinom. Primární choriokarcinom je vysoce invazivní a extrémně vzácný u mužů. Může být dále rozdělen na gonadální choriokarcinom a extragonadální choriokarcinom na základě původu a primárního místa(1,2). Běžně používané chemoterapeutické režimy jsou EMA/CO (etoposid, metotrexát, aktinomycin D, cyklofosfamid vinkristin) a TP (paklitaxel a cisplatina), ale pokročilé mužské primární choriokarcinom je necitlivé k chemoterapii a má špatnou prognózu, s mediánem celkového přežití jen asi půl roku (3,4). Zde jsme retrospektivně analyzovali dva pacienti s pokročilým mužské primární choriokarcinom, kteří byli léčeni pouze chemoterapií a zemřel na progresivní onemocnění, ostatní, kteří obdrželi pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií dosaženo kompletní odpovědi, a ne opakování byl zaznamenán během 36 měsíců sledování. Dosud nebyla hlášena žádná úspěšná léčba primárního choriokarcinomu u mužů pembrolizumabem. Naším cílem je upozornit na omezený reakce mužské primární choriokarcinom na chemoterapii, stejně jako příznivá odpověď na pembrolizumab u pacientů s vysokou expresi ligandu programované smrti 1 (PD-L1) na nádorové buňky. Předkládáme následující případ v souladu s pokyny pro péči (5).

prezentace

Pacient 1

26-rok-starý muž byl přijat do Druhé Xiangya Nemocnice, Centrální Jižní University v srpnu 2016 z důvodu kašel a hemoptýza pro více než 20 dnů. Neměl žádnou zvláštní minulost lékařskou, familiární, nebo psychosociální historie. Fyzikální vyšetření ukázalo mírný bilaterální otok prsu a atrofii levého varlat. Detekce nádorových markerů v séru ukázala, že β-HCG byl 29,1 mIU / mL (normální <3,0 mIU/mL). Počítačová tomografie se zvýšenou kontrastem hrudníku (CT) odhalila přední nadřazenou mediastinální hmotu a více uzlů v obou plicích. Sérum pohlavní hormon vyšetření ukázalo, nízká folikuly stimulující hormon (0.05 mIU/mL, normální 0.95–11.95 mIU/mL) a luteinizačního hormonu (0.25 mIU/mL, normální 1.14–8.75 mIU/mL) v krvi a vysoké hladiny prolaktinu (63.74 ng/mL, normální 3.46–19.40 ng/mL), estradiol (378.48 pg/mL, normální 11.00-44. 00 pg / mL) a progesteronu (1,79 ng/mL, normální 0,10–0,20 ng/mL). Byl diagnostikován s primárním mediastinálním choriokarcinomem po CT-řízené perkutánní transtorakální aspirační biopsii přední mediastinální hmoty (obrázek 1A, B). Po 4 cyklech první linie chemoterapie s EMA/CO (1. den, aktinomycin D 0,5 mg, etoposid 100 mg/m2 a metotrexát 100 mg/m2, poté 200 mg/m2 po 12 h; 2. den, aktinomycin D 0,5 mg, etoposid 100 mg/m2 leukovorinu 15 mg čtvrtletní (4 dávky, 24 h po první aplikaci metotrexátu); den 8, vinkristin 1 mg/m2 a cyklofosfamid 600 mg/m2 každé 2 týdny), příznaky, kašel a hemoptýza ulevilo, Eastern Cooperative Oncology Group skóre byl snížen na 1, a prolaktinu, estradiolu a progesteronu v krvi vrátil k normálu. Během chemoterapie se u pacienta vyvinula myelosuprese stupně 3 a těžké zvracení, které se zlepšilo po léčbě rekombinantním lidským faktorem stimulujícím granulocyty a aprepitantem. Onemocnění však brzy pokročilo s častým kašlem, hemoptýzou, zvýšeným sérovým β-HCG a mnohočetnými mozkovými metastázami. Nereagoval na 2 cykly režimu TP (den 1, paklitaxel 175 mg/m2 a cisplatina 75 mg/m2, každé 3 týdny). Jeho sérový β-HCG nadále stoupal a byly přítomny příznaky intrakraniální hypertenze, jako je bolest hlavy, závratě a zvracení. Pacient následně přerušil léčbu a zemřel v únoru 2017 s celkovým přežitím 6,5 měsíce.

Obrázek 1 patologické a imunohistochemické obrazy přední mediastinální hmoty. Kulaté a vřetenové maligní buňky, zjevné jádro a patologické jaderné dělení (a) (H&E, ×100); imunohistochemie zjistila pozitivitu pro lidský choriový gonadotropin (b) (×100).

Pacient 2

40-letý muž byl přijat do Druhé Xiangya Nemocnice, Centrální Jižní University v září 2016 na levé krku hmotnosti a bolesti břicha, po dobu 1 měsíce. Bylo známo, že pacient má hepatitidu C a pravou tříselnou kýlu, a zbytek lékařské, rodinné nebo psychosociální historie byla všední. Před měsícem trpěl opakovanými bolestmi břicha, které mu ulevil oxykodon/acetaminofen (5 mg/325 mg, čtyřikrát denně). Fyzikální vyšetření ukázalo citlivost břicha a bezbolestnou hrudku v krku. Byl diagnostikován s primárním choriokarcinomem krku patologickým vyšetřením biopsie hmoty levého krku (obrázek 2A ,B, C). Sérový nádorový marker vyšetření ukázalo, že jeho β-HCG byla 39,097 mIU/mL, a 18F-fluorodeoxyglukózy (FDG)-pozitronová emisní tomografie-CT (PET-CT) (Obrázek 3) ukázal, zvětšené lymfatické uzliny s zvýšené vychytávání FDG po celém těle a více uzliny zvýšené vychytávání FDG v obou plicích (Obrázek 3A,B,C,D). Po obdržení 3 cykly EMA/CO chemoterapie (den 1, aktinomycin D 0,5 mg, etoposid 100 mg/m2 a metotrexát 100 mg/m2, poté 200 mg/m2 po 12 h; 2. den, aktinomycin D 0,5 mg, etoposid 100 mg/m2 leukovorinu 15 mg čtvrtletní (4 dávky, 24 h po první aplikaci metotrexátu); 8. den, vinkristin 1 mg/m2 a cyklofosfamid 600 mg/m2 každé 2 týdny), pacient je sérového β-HCG klesl na 19,063 mIU/mL, ale lepší CT neprokázaly žádné významné změny ve více zvětšené lymfatické uzliny po celém těle a více uzliny v obou plicích. Dále stále prožíval bolesti břicha. Pacient pak dostával TP druhé linie (den 1, paklitaxel 175 mg/m2 a cisplatina 75 mg/m2, každé 3 týdny) po dobu 3 cyklů. CT odhalilo stabilní onemocnění a jeho sérový β-HCG se zvýšil na 20,102 mIU / ml. Bolest břicha se mu stále nezlepšila. Imunohistochemie ukázala, že úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla 40%. Proto chemoterapie třetí linie (den 1, gemcitabin 2 000 mg, fluorouracil 600 mg a leukovorin 600 mg, fluorouracil 3 500 mg kontinuální intravenózní infuze po dobu 46 h; den 8, gemcitabinum 2 000 mg každé 3 týdny) v kombinaci s pembrolizumab (9. den, 200 mg každé 3 týdny) byl podáván po dobu 3 cyklů. Po této léčbě se sérový β-HCG pacienta snížil na normální rozmezí a jeho bolest břicha se významně zlepšila. Poté dostal další 3 cykly a PET-CT ukázal, že vícenásobné zvětšené lymfatické uzliny po celém těle zmizely a více plicních uzlin bylo významně sníženo bez absorpce FDG (obrázek 3E, F,G, H). Kombinovaná terapie byla dobře tolerována, pacient vyvinuté 2. stupeň myelosuprese a mírná nevolnost, a tam byl žádné důkazy o pembrolizumab-související nežádoucí účinky, jako je dysfunkce štítné žlázy, myositidy a pneumonitida. Pacientovi byla poté podána udržovací monoterapie pembrolizumabem (200 mg, každé 3 týdny). Sérový β-HCG byl monitorován a během sledování bylo pravidelně prováděno zvýšené CT a po dobu 36 měsíců nebyla pozorována žádná recidiva (obrázek 4). Jasná časová osa dvou pacientů včetně léčebného procesu a výsledků byla znázorněna na obrázku 5.

Obrázek 2 patologické a imunohistochemické obrazy hmoty levého krku. Maligní buňky jsou pozorovány v lymfoidní tkáně, krvácení, nekróza buněk, a rakovina cévní embolii (A) (H&E, ×100); imunohistochemie zjistili pozitivitu (40%) pro naprogramovanou smrt ligandy 1 (B), (×100); a lidský choriový gonadotropin (C) (×100).

Obrázek 3 PET/CT při přijetí prokázalo, zvětšené lymfatické uzliny s zvýšené vychytávání FDG (SUVmax =20.6) po celém těle a více uzliny zvýšené vychytávání FDG (SUVmax =15.5) v obou plicích (A, B, C, D). PET/CT po pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií ukázaly, že více zvětšené lymfatické uzliny po celém těle zmizel a více plicní uzliny jsou výrazně snížit, ne FDG vychytávání (E,F,G,H).

obrázek 4 sérový trend β-HCG během léčby. Šipka označuje začátek pembrolizumabu. HCG, lidský choriový gonadotropin.

obrázek 5 časová osa dvou pacientů. HCG, lidský choriový gonadotropin; CT, počítačová tomografie; EMA / CO, etoposid; methotrexát; aktinomycin D; cyklofosfamid a vinkristin; TP, paklitaxel a cisplatina; G + F, gemcitabin; fluorouracil a leukovorin; PD-L1, ligand programované smrti 1; PET-CT, pozitronová emisní tomografie-CT.

diskuse

primární choriokarcinom je vzácná a agresivní malignita se špatnou prognózou. To obvykle se vyskytuje ve střední čáře těla, včetně retroperitoneum, mediastinum, a šišinka regionu, a často koexistuje s jinými zhoubný nádor komponenty, jako je teratom, dysgerminom, nebo spermatocytoma (6,7). Pacienti mají často významně zvýšenou hladinu β-HCG v séru a muži mají často jiné specifické příznaky, včetně feminizace prsu, atrofie varlat a ztráty libida (8). Hematogenní metastázy se obvykle vyskytují brzy a plíce jsou nejčastějším místem metastáz (9). Mužský primární choriokarcinom postupuje rychle, s mediánem celkového přežití pouze 7,7 měsíce a 1měsíční úmrtností 23,8% (10). Sérová hladina β-HCG může být použita jako dobrý indikátor diagnózy, prognózy a terapeutického účinku. Ženský choriokarcinom je citlivý na chemoterapii a režim EMA/CO je první volbou (3). Cisplatina, etoposid a bleomycin mohou být použity u pacientů s nádorovými složkami zárodečných buněk (11). Paklitaxel, isofosfamid, fosfoadenamin, Platinová činidla a epirubicin mohou být vybrány pro terapii druhé linie (12,13). V současné době neexistuje standardní chemoterapeutický režim pro mužský primární choriokarcinom a obecně se používají chemoterapeutické režimy s vysokou intenzitou společné pro ženský choriokarcinom. Nicméně, jak bylo pozorováno v těchto dvou případech, mužský primární choriokarcinom je necitlivý na samotnou chemoterapii. Od té doby žádné cílené řidič gen dosud nebyl identifikován v mužské primární choriokarcinom, kliničtí lékaři by měli prozkoumat další metody na základě tradiční chemoterapie s cílem zvýšit účinnost a prognóza, jako je chemoterapie v kombinaci s bevacizumabem nebo PD-1/PD-L1 monoklonální protilátky.

Pembrolizumab je silný, vysoce selektivní, plně humánní IgG4 anti-PD-1 imunitní checkpoint inhibitory, které mohou aktivovat T-buněk zabíjet nádorové buňky tím, že blokuje vazbu PD-1 receptoru s PD-L1/2. Studie potvrdily jeho účinnost u několika pokročilých malignit a exprese PD-L1 je považována za důležitý biomarker pro predikci účinnosti (14,15). Studie ukázaly, že PD-L1 exprese je výrazně vyšší v choriokarcinom, než v embryonální karcinom, spermatocytoma, a další typy extragonadal nádory zárodečných buněk a jeho zvýšená exprese je spojena se špatnou prognózou (16). Tam byla předchozí zpráva o ženské choriokarcinom léčeni pembrolizumab, ve kterém pacient dosáhl kompletní biochemické reakce (17). Navíc preklinické studie prokázaly, že chemoterapie zvyšuje protinádorovou imunitní odpověď tím, že upregulating nádorové antigeny, navozující zrání dendritických buněk a inhibuje regulační T buňky (18), což naznačuje, že pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií může být slibnou možnost. Morbidita primárního choriokarcinomu u mužů je však extrémně nízká, což ztěžuje provádění rozsáhlých klinických studií k výběru optimální populace pro léčbu pembrolizumabem. V dalších malignit, exprese PD-L1 na nádorové buňky, nádorové mutace zátěž (TMB) a vysoká nestabilita mikrosatelitů (MSI-H) bylo prokázáno, že být biomarkerů pro predikci účinnosti pembrolizumab (19). Bylo politováníhodné, že jsme nezjistili stav TMB a MSI u našeho druhého pacienta,takže nebylo známo, zda tyto dva ukazatele měly prediktivní účinnost u mužského primárního choriokarcinomu. U tohoto vzácného onemocnění můžeme při výběru optimální populace odkazovat pouze na jiné malignity a lékaři se mohou pokusit detekovat stav TMB nebo MSI, když měl pacient negativní expresi PD-L1 na nádorových buňkách. Je také důležité si uvědomit, že dramatická účinnost pembrolizumabu běžně doprovázena vedlejšími účinky. I když tolerance a bezpečnost našeho druhého pacienta byla obecně dobrá, to bylo široce hlásil, že pembrolizumab může způsobit vážné nebo smrtelné imunitní nežádoucích účinků, jako je kardiotoxicita, pneumonitida a neurologické toxicity (20), a včasné rozpoznání a řízení je zásadní pro zlepšení výsledků pacienta. Exprese PD-L1 u našeho druhého pacienta byla 40%, což vedlo k podání pembrolizumabu. Po 6 cyklech chemoterapie v kombinaci s pembrolizumabem dosáhl pacient zobrazovací a biochemickou úplnou odpověď. Pembrolizumab byl následně použit k udržovací léčbě a nebyla zjištěna žádná recidiva. Proto pembrolizumab dále prokázal svůj potenciál jako nová možnost léčby refrakterního mužského primárního choriokarcinomu.

závěry

v současné době neexistuje standardní léčba primárního choriokarcinomu u mužů. Úspěšně jsme léčili refrakterní mužský primární choriokarcinom pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií. To může být nová možnost léčby tohoto onemocnění a naznačuje, že exprese PD-L1 je důležitá. Nicméně, další vyšetření jsou oprávněné k poskytnutí důkazů pro pembrolizumab v léčbě této vzácné onemocnění.

Potvrzení

Financování: Žádné.

Poznámka

Střety Zájmů: Všichni autoři dokončili redaktorů lékařských časopisů-icmje jednotný formulář (k dispozici na http://dx.doi.org/10.21037/tcr.2020.02.05). Autoři nemají žádný střet zájmů vyhlašovat.

Etické Prohlášení: autoři jsou zodpovědní za všechny aspekty práce v zajištění toho, že otázky týkající se přesnosti a integrity jakékoliv části práce jsou řádně prošetřeny a vyřešeny. Od pacienta byl získán písemný informovaný souhlas se zveřejněním tohoto rukopisu a všech doprovodných obrázků.

Otevřít Přístup k Prohlášení: Toto je Otevřený Přístup článek distribuovaná v souladu s licencí Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 Mezinárodní License (CC BY-NC-ND 4.0), který umožňuje non-komerční replikace a distribuce článek s přísnou podmínkou, že žádné změny nebo úpravy jsou provedeny a originální dílo je řádně citován (včetně vazby jak na formální zveřejnění prostřednictvím příslušných DOI a licence). Viz: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

1. Seckl MJ, Fisher RA, Salerno G, et al. Choriokarcinom a částečné hydatidiformní krtky. Lancet 2000; 356: 36-9.
2. Jiang F, Xiang Y, Feng FZ, et al. Klinická analýza 13 mužů s primárním choriokarcinomem a přehled literatury. Onco Cíle Ther 2014; 7: 1135-41.
3. Lu WG, Ye F, Shen YM, et al. EMA-co chemoterapie pro vysoce rizikovou gestační trofoblastickou neoplazii: klinická analýza 54 pacientů. Int J Gynecol Cancer 2008; 18: 357-62.
4. Amikura T, Aoki Y, Banzai C, et al. Metastatický choriokarcinom úspěšně léčen paklitaxelem a karboplatinou po intersticiálním plicním onemocnění vyvolaném EMA-CO. Gynecol Oncol 2006; 102: 573-5.
5. Riley DS, Barber MS, Kienle GS, et al. Péče 2013 vysvětlení a zpracování: pokyny Reporting pro kazuistiky. J Clin Epidemiol 2017; 89: 218-35.
6. Jiang F, Yang X, Feng FZ, et al. Klinická analýza 13 mužů s primárním choriokarcinomem a přehled literatury. Onco Cíle Ther 2014; 7: 1135-41.
7. Gaude GS, Patil P, Malur PR, et al. Primární mediastinální choriokarcinom. Jihoasijský Jaromír Jágr 2013; 2: 79.
8. Vegh GL, Szigetvari I, Soltesz I, et al. Primární plicní choriokarcinom: kazuistika. J Reprod Med 2008; 53: 369-72.
9. Snoj z. Kocijiancic, Skof e. primární plicní choriokarcinom. Radiol Oncol 2016; 51: 1-7.
10. Yokoi K, Tanaka N, Furukawa K, et al. Mužský choriokarcinom s metastázami do jejunu: kazuistika a přehled literatury. J Nippon Med Sch 2008; 75: 116-21.
11. Bokemeyer C, Kollmannsberger C, Meisner C, et al. Vysokodávková chemoterapie první linie ve srovnání se standardní dávkou chemoterapie PEB / VIP u pacientů s pokročilými nádory zárodečných buněk: vícerozměrná a spárovaná analýza. J Clin Oncol 1999; 17: 3450-6.
12. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A, et al. Kombinace paklitaxelu, ifosfamidu a cisplatiny je účinná léčba druhé linie u pacientů s relabujícími nádory zárodečných buněk varlat. J Clin Oncol 2005; 23: 6549-55.
13. Bedano PM, Brames MJ, Williams SD, et al. Fáze II studie cisplatiny plus epirubicin záchranná chemoterapie u refrakterních nádorů zárodečných buněk. J Clin Oncol 2006; 24:5403-7.
14. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab u pokročilého melanomu. N Engl J Med 2015; 372: 2521-32.
15. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel u dříve léčeného, PD-L1 pozitivního, pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (KEYNOTE-010): randomizovaná kontrolovaná studie. Lancet 2016; 387: 1540-50.
16. Cierna Z, Mego M, Miskovska V, et al. Prognostická hodnota receptoru programované smrti 1 (PD-1)a jeho ligandu 1 (PD-L1) v nádorech testikulárních zárodečných buněk. Ann Oncol 2016; 27: 300-5.
17. Huang M, Pinto A, Castillo RP, et al. Kompletní sérologická odpověď na Pembrolizumab u ženy s Chemorezistentním metastazujícím Choriokarcinomem. J Clin Oncol 2017; 35: 3172-4.
18. Santabarbara G, Maione P, Rossi A, et al. Nová imunoterapie v léčbě pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic. Expert Rev Clin Pharmacol 2016; 9: 1571-81.
19. Gelsomino F, Lamberti G, Parisi C, et al. Vyvíjející se Krajina imunoterapie u malobuněčného karcinomu plic: zaměření na prediktivní biomarkery. Léčba Rakoviny Rev 2019; 79: 101887.
20. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, et al. Fatální toxické účinky spojené s inhibitory imunitního kontrolního bodu: systematický přehled a metaanalýza. JAMA Oncol 2018; 4: 1721-8.