Správa hyponatrémie u pacientů se srdečním selháním

Použití Vaptans v Léčbě Hyponatrémie

AVP akce jsou zprostředkované interakce peptidu s řadou receptory se nachází na buňkách po celém těle. Vaptany jsou nepeptidergické látky, které blokují interakci AVP s těmito receptory; jsou klasifikovány podle toho, který podtyp receptoru ovlivňují. Jak již bylo zmíněno dříve, aktivace receptoru V2 na renálních tubulárních buňkách zvyšuje propustnost sběrného kanálu pro vodu a vede k reabsorpci volné vody.35 receptor V1A je umístěn na buňkách hladkého svalstva cév, kde zprostředkovává zvýšení vazomotorického tónu. Receptory V1A se také nacházejí na krevních destičkách a v myometriu, kde zprostředkovávají agregaci a kontrakci dělohy. Conivaptan) blokují receptory V1A i V2, zatímco jiné (např. tolvaptan a lixivaptan) jsou selektivní pro receptor V2.

Tolvaptan, selektivní látka V2, byl rozsáhle studován u srdečního selhání i u pacientů s hyponatrémií z různých příčin. Jedna z prvních studií byla provedena ve skupině 254 pacientů se srdečním selháním, kteří byli randomizováni do skupiny tolvaptan v dávkách od 30 mg do 60 mg denně, nebo placebo.36 Tolvaptan ve všech studovaných dávkách byl spojen s významným snížením tělesné hmotnosti a zlepšením známek a příznaků srdečního selhání. Všechny dávky byly také spojeny se zvýšením hladin sodíku v séru v této studii. Pacienti, kteří byli hyponatremičtí, tvořili 28% studované populace a u těchto pacientů došlo k největšímu zvýšení sérového sodíku. Poznámka byla skutečnost, že již v den 1 ve studii 80% tolvaptan (oproti 40% placebo) pacientů mělo normalizaci jejich sérové hladiny sodíku. Tyto účinky se vyskytly bez významných změn krevního tlaku nebo funkce ledvin a hlavními nežádoucími účinky, které byly pozorovány, byla polyurie, sucho v ústech a žízeň. Po této studii následovala studie ACTIV in CHF, která zahrnovala mírně větší populaci 319 pacientů (z toho 21.3% byly hyponatremické na začátku léčby), kteří byli hospitalizováni kvůli dekompenzovanému srdečnímu selhání.17 Průměrná tělesná hmotnost se významně snížila u pacientů léčených tolvaptanem ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. U pacientů léčených tolvaptanem bylo také zaznamenáno zvýšení sérového sodíku, které bylo největší u pacientů, kteří byli na počátku hyponatremičtí. Tyto změny přetrvávaly po celou dobu trvání studie. Na post hoc analýzy přežití bez události tendenci být delší v případě kombinované skupiny pacientů léčených s tolvaptan ve srovnání s placebem, ale tam byly žádné rozdíly v rychlosti rehospitalization nebo neplánované návštěvy pro srdeční selhání. Stejně jako v úvodní studii byl tolvaptan dobře snášen, přičemž hlavním nežádoucím účinkem byla sucho v ústech. Nebyly pozorovány žádné významné hemodynamické nebo renální účinky.

účinnost vasopresin antagonismus v srdeční selhání výsledek studie s tolvaptan (EVEREST) studie randomizované 4133 pacientů hospitalizovaných pro dekompenzované srdeční selhání přijímat buď tolvaptan 30 mg denně nebo placebem, kromě standardní léčby. Krátkodobým cílem této studie bylo zhodnotit účinky terapie na kompozitní end‐point pacientů hodnocena globální klinické funkce a ztráta hmotnosti na den 7 (nebo v době propuštění z nemocnice) po zahájení léčby.37 Výsledky Everestu prokázaly, že u pacientů léčených tolvaptanem došlo k většímu zlepšení složeného primárního koncového bodu. Tento účinek byl způsoben větším snížením tělesné hmotnosti s aktivním léčivem. Ačkoli se změny globálního klinického stavu mezi studovanými skupinami nelišily, pacienti léčení tolvaptanem hlásili k 1. dni významně větší zlepšení dušnosti. V 1 (ale ne v druhé ze 2 komponentních studií Everestu) došlo také ke zlepšení edému. 1. den a při propuštění, tolvaptan skupiny s hyponatrémie (definované jako hladina sodíku v séru pod 134 mmol/L) prokázala významně větší zvýšení sérového sodíku než v hyponatremic placebem léčených pacientů. Tolvaptan byl dobře snášen a četnost závažných nežádoucích účinků byla mezi skupinami podobná, bez nadměrného selhání ledvin nebo hypotenze.

pacienti, kteří byli zařazeni do Everestu, byli poté sledováni v průměru 9.9 měsíců na tolvaptan nebo placebem s cílem posoudit účinky léčby na duální primární koncové body mortalitu ze všech příčin (oba převahu a noninferioritu) a CV smrt, nebo srdeční selhání hospitalizace.38 výsledky neprokázaly žádné významné rozdíly ve výsledcích primární nebo sekundární morbidity a mortality mezi pacienty léčenými tolvaptanem a placebem. V EVERESTU u pacientů s výchozí hodnotou sérového hladiny sodíku méně než 134 mmol/L, došlo k výraznému nárůst o 5,49 mEq/L 5.77 mEq/L (průměr SD) v den 7 nebo výtok, je-li dříve, se tolvaptan, ve srovnání s 1.85 mEq / L 5, 10 mEq / L ve skupině s placebem. Tento účinek byl pozorován již 1. den a přetrvával po dobu 40 týdnů léčby. Nežádoucí účinky byly minimální. Celkově tolvaptan zvýšil žízeň a sucho v ústech, ale četnost závažných nežádoucích účinků byla ve 2 skupinách podobná.

Dvě paralelní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie, nazývané souhrnně Studium Vzestupné Úrovně Tolvaptan v Hyponatrémie 1 a 2 (SŮL‐1 a SŮL‐2), zkoumal vliv tolvaptan na hypervolemic a euvolemic hyponatrémie různých příčin.39 448 pacientů zahrnutých ve 2 studiích byly náhodně přiřazeny buď placebo nebo tolvaptan počínaje v dávce 15 mg denně (s navýšením na 30 mg a 60 mg, v případě potřeby, v závislosti na sérové koncentrace sodíku) a následně v průběhu 30 denní lhůty. Populace zahrnuty 138 pacientů (31%), chronické srdeční selhání jako příčina hyponatrémie u zbytku populace rozdělena mezi pacienty s cirhózou nebo syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH) a další příčiny hyponatrémie. 2 primárními koncovými body pro všechny pacienty byla změna průměrné denní plochy pod křivkou koncentrace sodíku v séru od výchozího stavu do 4. dne a změna od výchozího stavu do 30. dne. Jak je znázorněno na Obrázku 3, sérové koncentrace sodíku výrazně zvýšil více v tolvaptan než ve skupině s placebem během prvních 4 dnů a po celou dobu 30 dnů léčby. Plánovaná analýza studií se solí prokázala, že korekce hyponatrémie tolvaptanem byla spojena s významným zlepšením vlastního duševního stavu, zejména u pacientů s výraznou hyponatrémií nebo SIADH. Zlepšení duševní zdraví výsledky byly pozitivně korelovány se změnami v séru v obou tolvaptan a placebo skupiny a obrátil se po ukončení terapie, suggeting, že hyponatrémie spojené s postižením v duševní funkce může být výrazně zlepšena zvýšením sérového . Mezi hlavní nežádoucí účinky tolvaptanu patřila zvýšená žízeň, sucho v ústech a zvýšené močení. Tolvaptan byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu euvolemické a hypervolemické hyponatrémie.

Obrázek 3

Tím sérové koncentrace sodíku v závislosti na dni pacienta navštívit v SOLI‐1 a SŮL‐2 zkoušky. Schrier RW, Gheorghiade M, Berl T, et al. Tolvaptan, selektivní perorální antagonista V2 receptoru vazopresinu, pro hyponatrémii. N Engl J Med. 2006;355:2099–2112. Copyright 2006 Massachusetts Medical Society. Všechna práva vyhrazena. Hvězdičky označují P < 0,001 pro srovnání mezi pacienty léčenými tolvaptanem a placebem. Dýky označují P < 0, 01 pro srovnání mezi tolvaptanem a placebem. Tolvaptan byl vysazen 30.den. Kruhy označují pacienty užívající tolvaptan a čtverce označují pacienty užívající placebo. Vodorovné čáry označují spodní hranici normálního rozmezí koncentrace sodíku v séru. Svislé čáry označují konec období léčby. HN označují hyponatrémii. Zkratka: Sůl-1 / sůl-2, studium vzestupných hladin tolvaptanu u hyponatrémie 1 a 2.

Lixivaptan je další selektivní antagonista receptoru V2, který byl studován u pacientů se srdečním selháním.40 V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, vzestupně jednodávkové studii 42 diuretikum‐vyžadující pacientů s mírným až středně závažným srdečním selháním pacienti dostávali buď placebo, nebo dávky lixivaptan v rozmezí od 10 mg do 400 mg. S výjimkou pacientů, kteří dostávali 10 mg dávky, lixivaptan produkoval významnou a na dávce závislé zvýšení objemu moči v průběhu 4‐hodinové období ve srovnání s placebem. Během 24 hodin bylo zvýšení objemu moči větší u lixivaptanu než u placeba a toto zvýšení bylo doprovázeno významným zvýšením vylučování vody bez rozpuštěné látky. Při vyšších dávkách lixivaptanu se hladiny sodíku v séru významně zvýšily. Lék byl u těchto pacientů tolerován a vedlejší účinky měly tendenci být mírné. Léčba Hyponatrémie na Základě Lixivaptan v NYHA Třída III/IV Srdeční Pacienta Hodnocení (Studie ROVNOVÁHY) je on‐probíhající proces, který je určen k vyhodnocení, zda lixivaptan je účinný a bezpečný prostředek pro zvýšení sérové koncentrace sodíku u pacientů se srdečním selháním, kteří jsou objemové přetížení a hyponatrémie. Sekundární koncové body studie bilance zahrnují úmrtnost ze všech příčin, CV účinky, HF hospitalizace a akutní změna tělesné hmotnosti.

kombinovaný antagonista receptoru V1A a V2 conivaptan byl schválen FDA pro léčbu euvolemické a hypervolemické hyponatrémie. Akutní hemodynamické účinky byly studovány u 142 pacientů se srdečním selháním třídy III a IV NYHA. Podání 20 mg nebo 40 mg conivaptan výrazně snižuje plicní tepny klín a pravý atriální tlak během 3 hodin do 6‐hodinovém intervalu po intravenózním podání a výrazně zvýšený výdej moči v závislosti na dávce během prvního 4 hodin po dávce.41 V další studii 170 pacienti hospitalizováni pro zhoršení srdečního selhání byly náhodně přiřazeny na léčbu s conivaptan (20 mg nárazová dávka následovaná 2 po sobě jdoucích 24‐hodinové kontinuální infuze 40, 80, nebo 120 mg/den) nebo placebo navíc k jejich standardní terapie.42 Na 24 hodin, každá dávka conivaptan měl zvýšený výdej moči významně více než placebo s tím rozdílem, v průměru 1,0-1,5 L střední zvýšení sérového sodíku na 24, 48 a 72 hodinách byla výrazně vyšší v každé z conivaptan skupiny ve srovnání s placebo skupinou. Po 48 hodinách zvýšil konivaptan sodík v séru o 2, 25 mmol/L na 3, 27 mmol/L více než placebo. Konivaptan byl u těchto hospitalizovaných pacientů se srdečním selháním dobře snášen. Infuze reakce v místě pro tento lék, který je podáván intravenózně byly nejčastější nežádoucí příhodou a podáním léku nebylo spojeno s klinicky významné změny vitálních funkcí, poruchy elektrolytů, nebo srdeční rytmus.

účinky conivaptan na sérové hladiny sodíku byly hodnoceny v 84 hospitalizovaných pacientů s euvolemic nebo hypervolemic hyponatrémie definována jako hladina sodíku v séru mezi 115 mmol/ 129 mmol/L 43 Tito pacienti dostávali buď placebo intravenózní nebo conivaptan podáván jako 30 minut, 20‐mg nárazová dávka následovaná 96‐hodinové infuze buď 40 mg/den nebo 80 mg/den. Výsledky, které jsou znázorněny na obrázku 4, ukazují, že obě dávky konivaptanu byly spojeny s vysoce významným zvýšením pod křivkou sodíkové doby během 4denní léčby. Od výchozího stavu do konce léčby, hladina sodíku v séru se zvýšila o 0.8 0.8 mmol/L ve skupině s placebem ve srovnání s 6.3 o 0,7 mmol/L a 9.4 0.8 mmol/L s 40 mg a 80 mg dávky conivaptan. Conivaptan byl obecně dobře snášen, i když infuze reakce v místě vedly k odstoupení 1 (3%) a 4 (15%) pacientů vzhledem conivaptan 40 mg/den a 80 mg/den, resp.

obrázek 4

(a) průměrná sérová a (b) průměrná změna (LS) oproti výchozí hodnotě v séru na začátku (hodina 0) a každý čas měření. T tyče označují SE. * P = 0,025; †P = 0.034; ‡P = 0,002; §P = 0,008; ∥P < 0,001.

celkový bezpečnostní profil vaptanů byl dobrý. Většina nežádoucích účinků, včetně žízeň, sucho v ústech a jiné byly menší a tyto látky, obecně, mají jen minimální vliv na krevní tlak a renální funkce. Ve studii EVEREST byla navíc prokázána dlouhodobá bezpečnost a snášenlivost tolvaptanu. Jeden teoretický zájem o využití vaptans k léčbě hyponatrémie je, že rychlá korekce hyponatrémie při rychlosti >12 mmol/L za 24 hodin může způsobit osmotickou demyelinizaci mozku struktur s těžkou neurologické následky. Bylo doporučeno, aby u citlivých pacientů (včetně pacientů s těžkou podvýživou, alkoholismem nebo pokročilým onemocněním jater) byly hladiny sodíku korigovány nižší rychlostí. Doporučuje se také zahájit léčbu v nemocnici a během léčby sledovat sérový sodík.