Vliv Cholesterolu na Steroidní Hormony a Vitamin E Úrovní

Low-density lipoprotein cholesterolu (LDL-C), je jedním z nejdůležitějších kauzální rizikových faktorů pro aterosklerotických onemocnění. Studie primární a sekundární prevence ukázaly, že snížení LDL-C významně snižuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality. Intenzivní léčby statiny ve srovnání s mírným léčby statiny postupně snižuje LDL-C, progresi koronární aterosklerózy a míra kardiovaskulárních příhod.1,2, Protože cholesterol je nutný pro nadledvin a gonád biosyntéza steroidních hormonů, vitaminu dopravy, a buněčné membrány funkce, existuje teoretická obava, že velmi nízké hladiny LDL-C dosaženo s intenzivní hypolipidemické terapie může vést k nežádoucí účinky, protože snížené dodávky volného intracelulárního cholesterolu. Ujištění je poskytována lidem s genetické varianty, které vedou k celoživotnímu snížení hladin LDL-C; takoví jedinci se zdají být zdravé a mají nízký výskyt srdečních příhod.3

Článek, viz str 731

V tomto vydání Oběhu Výzkumu, Blom et al4 prozkoumal bezpečnostní velmi nízké hladiny LDL-C vyvolané evolocumab, plně humánní monoklonální protilátka pro proprotein convertase subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9). Autoři důkladně zkoumali jeho účinky na hladiny steroidních hormonů a vitaminu E. V fáze 3, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii 901 pacientů s LDL-C ≥75 mg/dL a rizikové faktory pro kardiovaskulární onemocnění, účastníci byli randomizováni k měsíční podkožní evolocumab nebo placebo po dobu 52 týdnů.5 hladiny steroidních hormonů a vitaminu E byly měřeny na začátku a 52 týdnů. Ke sledování adrenální steroidogeneze byly stanoveny koncentrace kortizolu a adrenokortikotropního hormonu. Estradiol u žen a testosteron u mužů byly měřeny pro stanovení účinku na syntézu gonadálních steroidů. Vyšetřovatelé měřili plazmatické koncentrace vitaminu E u všech pacientů a měřili koncentrace vitaminu E v séru, lipoproteinu A membráně červených krvinek v podskupině 100 účastníků studie.

vyšetřovatelé zjistili ≈60% snížení LDL-C u pacientů léčených evolokumabem ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Důležitější je, že 87% evolocumab léčených pacientů dosaženo hladin LDL-C <40 mg/dL ve srovnání s pouze 2% pacientů léčených placebem. U pacientů léčených evolokumabem dosáhlo ≈40% hladin LDL-C <15 mg / dl. U pacientů léčených evolokumabem nedošlo ke snížení kortizolu a nedošlo k významnému snížení hladin testosteronu nebo estradiolu navzdory výraznému snížení hladin LDL-C. Navíc, analýza podskupin v evolocumab léčených pacientů, kteří dosáhli hladin LDL-C <15 mg/dL neukázalo žádné snížení adrenální nebo gonadální steroidní hormonální hladiny. Nebyly pozorovány žádné poklesy červených krvinek nebo plazmatických hladin vitaminu E.

velmi nízké hladiny LDL-C byly dříve hlášeny jako Bezpečné a prospěšné v observačních analýzách z klinických studií. Post hoc analýza Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Trombolýza u Infarktu Myokardu 22 (DOKAŽ TO–TIMI 22) soud zjistil nižší míru závažných srdečních příhod u pacientů, kteří dosáhli hladiny LDL-C <40 mg/dL, než u pacientů s LDL-C >60 mg/dL.6 důležité je, že LDL-C <40 mg / dL bylo zjištěno, že je bezpečné a dobře snášené. Podobně v odůvodnění použití statinů v prevenci: Intervenční studie Hodnotící Rosuvastatin (JUPITER), u pacientů léčených přípravkem rosuvastatin, dosažení LDL-C <50 mg/dL ve srovnání s LDL-C >50 mg/dL byla spojena s nižší riziko kardiovaskulárních příhod bez významné rozdíly v bezpečnosti.7 ezetimib, nestatinové léčivo, které snižuje intestinální absorpci cholesterolu, také snižuje LDL-C. V nedávné randomizované studii pacientů s akutní koronární syndromy, kombinace ezetimib a simvastatin vyústila v nízkých hladin LDL-C (≈50 mg/dL) a snížené riziko následných kardiovaskulárních příhod ve srovnání se simvastatinem v monoterapii.9 kombinace statinu a ezetimibu snížila hladiny LDL-C více a vyvolala větší regresi koronárních plaků než samotná terapie statiny.

navzdory současné intenzivní terapii snižující hladinu lipidů není mnoho pacientů schopno dosáhnout optimálních hladin LDL-C, a proto jsou vystaveni zvýšenému riziku kardiovaskulárních příhod. Inhibice PCSK9 se ukázal jako slibná strategie ke snížení LDL-C. PCSK9 je serinová proteáza, která hraje důležitou roli v modulaci hladin LDL-C o cílení LDL-C receptory pro lysosomální degradace namísto toho, aby jim být recyklován do hepatocytu na povrchu buněk (viz Obrázek). Anti-PCSK9 monoklonální protilátky se váží na PCSK9 a inhibuje jeho interakci s LDL-C receptory, čímž se zvýší exprese LDL-C receptory hepatocytu povrchu buněk, což má za následek zvýšenou hladinu LDL-C clearance z krevního oběhu. V několika fáze 2/3 pokusů, PCSK9 inhibitory byly nalezeny další snížení LDL-C o 50% na 70% v různých populacích pacientů při podávání jako monoterapie, nebo na pozadí jiných hypolipidemické terapie.10-13 tyto studie prokázaly dobrou snášenlivost a nízkou míru významných nežádoucích účinků ve srovnání s placebem, a to i při velmi nízkých hladinách LDL-C.

Několik studií zkoumala účinky statinů na nadledviny a pohlavní žlázy syntézu steroidních hormonů a neprokázaly žádný významný účinek.14 význam vychytávání LDL receptorem zprostředkovaného pro dodávání cholesterolu pro produkci steroidních hormonů byl zkoumán u zvířat a lidí. Dvojité knockouty LDL receptoru nemají měřitelný vliv na syntézu steroidních hormonů nadledvin.15 Kromě toho, u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií léčených statiny mají normální steroidní hormonální hladiny i přes sníženou dodávku volného cholesterolu přes LDL-receptory zprostředkovanou endocytózu. Zjištění diskutovaná Blom et al4 v této dobře provedené mechanistické studii jsou v souladu s dřívějšími zprávami z menších klinických studií. Tato zjištění naznačují, že syntéza steroidních hormonů není významně závislá na vychytávání exogenního cholesterolu zprostředkovaného LDL receptorem. Nabídka volného cholesterolu přes alternativní cesty, jako jsou de novo syntéza, reverzní transport cholesterolu, mobilizace uloženy cholesteryl estery, a střevní absorpce je dostačující pro výrobu steroidních hormonů.

Vitamin E je rozpustný v tucích s antioxidačními vlastnostmi. Nedostatek vitaminu E vede k neuromuskulárním poruchám, neuropatii a hemolýze. Pacienti s abetalipoproteinemií, vzácnou genetickou poruchou, mají velmi nízké hladiny LDL-C a nízké hladiny vitamínů rozpustných v tucích včetně vitamínu E. Pacienti s touto poruchou nejsou schopni vytvářet lipoproteiny potřebné pro transport a absorpci vitamínů rozpustných v tucích. Vyvstala tedy teoretická obava, že velmi nízké hladiny LDL-C vyvolané farmakoterapií mohou způsobit nedostatek vitaminu E. Důležité je, že inhibice PCSK9 se mechanicky liší od defektu v abetalipoproteinemii. Inhibitory PCSK9 nesnižují syntézu lipoproteinů potřebných pro absorpci a transport vitaminu E.proto není ve skutečnosti překvapující, že hladiny vitaminu E v červených krvinkách se u pacientů léčených evolokumabem nezměnily. Studie neprokázaly žádný pokles vitaminu E při léčbě statiny. Předchozí studie zkoumající účinek terapie snižující hladinu lipidů na steroidní hormony a vitamín E jsou omezeny malou velikostí vzorku. Kromě toho existuje nedostatečné zastoupení pacientů s velmi nízkými hladinami LDL-C. Studie Blom et al4 je první, aby prozkoumala do hloubky účinku PCSK9 inhibitory na steroidních hormonů a vitaminu E v krvi, a to naznačuje, že farmakologicky snížení LDL-C na velmi nízké úrovni, dokonce hladin LDL-C <15 mg/dL, se zdá bezpečný. Tato studie však trvala pouze rok a nemusela být dostatečně dlouhá na to, aby zjistila jemné nepříznivé účinky. Zjištění se například nemusí vztahovat na velmi mladého pacienta s familiární hypercholesterolemií zahájenou léčbou v raném věku.

Lepší Snížení Výsledků: Vytorin Účinnost Mezinárodní Soud–Trombolýza u Infarktu Myokardu 40 (ZLEPŠENÍ IT–TIMI 40) studie posiluje myšlenku, že snížení LDL-C je lepší, a to naznačuje, že tato výhoda platí nejen pro statiny. Je pravděpodobné, že většina lékařů najde zlepšit it-TIMI 40 údaje přesvědčivé a titrovat terapii snižující hladinu lipidů k cílení hladin LDL-C na 50 mg / dL u vysoce rizikových pacientů. Zda i nižší hladiny LDL-C s inhibice PCSK9 bude další snížení kardiovaskulárních příhod je testován v rozsáhlé zkoušky: Další Kardiovaskulární Výsledky Výzkumu s Inhibici PCSK9 u pacientů se Zvýšeným Rizikem (FOURIEROVA; ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT01764633), Hodnocení Bococizumab při Snižování Výskytu Závažných Kardiovaskulárních Příhod u Vysoce Rizikových Jedinců (SPIRE jsem, VĚŽ II; ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT01975376, ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT01975389) a ODYSSEY (ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT01663402).16 tyto rozsáhlé studie také nabídnou komplexní posouzení dlouhodobé bezpečnosti inhibitorů PCSK9. Do té doby, současné včasné analýzy poskytuje uklidňující bezpečnost údajů o nízké hladiny LDL-C dosaženo inhibice PCSK9 a silně naznačuje, že se týká účinků na steroidní hormony a vitamin E úrovní jsou více teoretické než skutečné.

poznámky pod čarou