Vybrat

COLLECTINS

collectins jsou členy nadčeleď kolagenních, kalcium-závislé (C-typ) lektiny. Rodina zahrnovala lektin vázající manózu (známý také jako protein vázající manózu) a proteiny a A D spojené s povrchově aktivní látkou (SP – A a SP-D). Jako součást vrozeného imunitního systému mají kolektiny klíčovou roli jako první linie obrany proti napadajícím mikroorganismům. V této kapitole budeme stručně diskutovat o úloze SP-A a SP-D v vrozené obraně plic. Podrobnější diskusi o těchto plicních kolektinech naleznete v kapitole 2 tohoto textu.

plicní kolektiny jsou syntetizovány buňkami alveolárního typu II a podskupinami bronchiolárních epiteliálních buněk. SP-A I SP-D jsou vylučovány do vzdušných prostorů alveolárními buňkami typu II. Neciiliované bronchiolární buňky však obsahují sekreční granule obsahující SP-A a SP-D, což naznačuje, že tyto buňky také vylučují kolektiny do dýchacích cest. Základní funkční jednotkou kolektinů je trimer proteinů. V monomerní podjednotce existují čtyři funkční domény: N-terminální cystein bohatá doména, kolagenová doména, vinutá cívková krční doména a lektinová doména C-terminálního typu C (známá také jako doména pro rozpoznávání uhlohydrátů). Selektivní vazba kolektinů na specifické komplexní uhlohydráty je zprostředkována doménou rozpoznávání uhlohydrátů a vyžaduje vápník. Lidský SP-A je sestaven jako heterotrimery nebo homotrimery dvou geneticky odlišných typů řetězců, zatímco SP-D je sestaven jako homotrimery. Multimerizace trimerů ovlivňuje vazebnou afinitu a selektivitu ligandu SP – A a SP-D. SP-a přednostně tvoří hexamery trimerických jednotek (6 × 3 = 18 řetězců), zatímco SP-D tvoří tetramery (4 × 3 = 12 řetězců).15 Tato N-terminální sdružování a síťování trimerní podjednotek umožňuje přemostění mezi prostorově odděleny ligandy přes C-terminální lektin domén, zvyšuje vazebnou afinitu a specifitu.

SP-a a SP-D vážou na různé polysacharidy, fosfolipidy, a glykolipidu ligandy. SP-A se váže na polysacharidy obsahující N-acetylmannosamin nebo manózu přednostně na glukózu a povrchově aktivní látku lipid dipalmatoylfosfatidylcholin. SP-D vykazuje preferenční vazbu na polysacharidy obsahující inositol, maltózu a glukózu přednostně na manózu a povrchově aktivní látku lipid fosfatidylinositol.15 trojrozměrné trimerní a oligomerní struktury poskytují SP-A a SP-D další řády specificity pro antigeny částic a napadající patogeny. Několik sacharidů uznání domén v výběrčí oligomeru může současně vázat různé ligandy na jednom polysacharidové řetězce, čímž se zvyšuje závazný avidity komplexu na vyšší úrovni, než by mohlo být dosaženo prostřednictvím vazby na jeden ligandy. SP-a a SP-D interakce s různými gram-negativní a gram-pozitivní organismy, houby (Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans a Candida albicans), Pneumocystis carinii, několik respiračních virů včetně respirační syncytiální virus, virus chřipky, a cytomegalovirus, a Mycobacterium tuberculosis. SP-a a SP-D interakce s glycoconjugate a/nebo lipidů skupiny přítomné na invazi patogenů a s receptory na hostitelské buňky a prostřednictvím těchto interakcí, poskytovat řadu hostitelské obranné funkce. Za prvé, mohou aglutinovat mikroorganismy tvorbou můstků mezi různými sacharidovými ligandy na povrchu buněk. Lektin vázající manózu může vést k aktivaci komplementové kaskády, zatímco SP-a může vázat C1q, což zabraňuje tvorbě aktivního komplementového komplexu. Plicní kolektiny mohou vést k opsonizaci aktivací komplementu a depozicí C3 (lektin vázající manózu) nebo přímo opsonizovaných mikroorganismů (SP-A a SP-D). Opsonizace zprostředkovaná SP-A může vést ke stimulaci fagocytózy a zabíjení patogenů. Některé organismy však mohou zvýšit účinnost infekce pomocí SP-a jako trojského koně k získání vstupu do buněk. SP – A a SP-D mohou změnit virovou infekčnost, pravděpodobně blokováním vazby viru na jejich povrchové receptory nebo zvýšením absorpce a zabíjení buněk. Konečně, SP – A a SP-D mohou změnit propustnost bakteriálních a houbových buněčných membrán, což má za následek zvýšené zabíjení buněk.16

Několik buněčné povrchové receptory byly popsány pro SP-a a SP-D, ale jen málo z nich bylo charakterizovaných k pochopení, jak se sbírá-receptor interakce vést k buněčné odpovědi. SPR-210 (povrchově aktivní proteinový receptor, 210 kd)je nejlépe charakterizovaný receptor SP-a. Nachází se na buňkách typu II a alveolárních makrofágech. Receptory C1q váží lektin vázající manózu a SP-A, i když jejich přítomnost a funkce v plicích jsou nejasné. Bylo zjištěno, že SP-a interaguje s CD14 a TLR4, což naznačuje roli SP-a v buněčných odpovědích zprostředkovaných LPS. Kromě toho mohou být interakce SP-a-TLR4 důležité při vychytávání respiračního syncytiálního viru-F proteinu v plicích. Gp340 je SP-D vázající protein patřící do rodiny scavenger receptory (viz dále), které mohou také vázat SP-a A SP-D má také bylo prokázáno, že komunikovat s CD14 a funkci v modulaci LPS-vyvolává uvolňování cytokinů. Způsob signalizace prostřednictvím těchto receptorů a úloha SP-A a SP-D v této signalizaci je v současné době zkoumána.16

kromě své role ve vazbě na mikroorganismy nebo jejich produkty mají kolektiny několik dalších aktivit. Jsou protizánětlivé, fungují při regulaci odpovědí na LPS a další mikrobiální produkty, vychytávání apoptotických buněk a modulaci metabolismu oxidantů a exprese metaloproteinázy. Kolektiny jsou imunomodulační, snižují proliferativní odpovědi T buněk a mění signalizaci pomocí TLR. Kolektiny jsou prozánětlivé, zvyšují migraci nebo retenci fagocytů ve vzdušném prostoru. Konečně, SP – A a SP-D hrají roli v homeostáze povrchově aktivních látek, pomáhá regulovat buněčný příjem a metabolismus lipidů povrchově aktivních látek a mění prostorovou organizaci lipidů povrchově aktivních látek. Proto SP-A a SP-D hrají klíčovou roli v vrozené i adaptivní imunitní odpovědi v plicích.15