zkoumání Přenosu Náboje Komplexů Vytvořených mezi Mirtazapinem a Některé z nich-Akceptory

Abstrakt

přenos Náboje komplexů (CTC) mirtazapinu s tetracyanoethylene (TCNE), 2,3-dichlor-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ), a tetracyanoquinodimethane (TCNQ) byly studovány spektrofotometricky v dichlormethanu při teplotě místnosti. Bylo zjištěno, že stechiometrie komplexů jsou v poměru 1 : 1 Jobovou metodou mezi mirtazapinem a akceptory. Rovnovážné konstanty a termodynamické parametry komplexů byly stanoveny benesiho-Hildebrandovou a Van ‘ t Hoffovou rovnicí. V této studii byl aplikován mirtazapin v čisté a dávkové formě. Výsledky ukazují, že konstanty tvorby komplexů závisí na povaze akceptorů elektronů a dárce. A také spektrální studie komplexů byly stanoveny FT-IR a NMR spektroskopií.

1. Úvod

Mirtazapin(1,2,3,4,10,14 b-hexahydro-2-methylpyrazinopyridobenzazepine) je piperazino-azepine skupina sloučenina, která má antidepresivní léčebné účinky. To je tetracyklický noradrenergní a specifické serotonergní antidepresivum, které působí jako antagonista centrálních presynaptických α2-adrenergních autoreceptors a heteroreceptors, stejně jako silný antagonista postsynaptických 5-HT2 a 5-HT3 receptory . Zřejmě také způsobuje čistou aktivaci primárně 5-HT1A receptorů . Kromě toho je mirtazapin antihistaminergní činidlo s vysokou afinitou k receptorům histaminu H1 a projevuje velmi nízkou afinitu k dopaminergním receptorům a chemická struktura mirtazapinu je znázorněna na schématu 1.

komplexace přenosu náboje je důležitým jevem v procesu biochemického a bioelektrochemického přenosu energie . Interakce donor-akceptor elektronů byly široce studovány spektrofotometricky při stanovení léčiva na základě tvorby CT komplexů s některými π-akceptory . Interakce komplexů přenosu náboje jsou dobře známy v mnoha chemických reakcích, jako je adice, substituce a kondenzace . Molekulární interakce mezi elektronem dárci a příjemci jsou obvykle spojeny s tvorbou intenzivně zbarvené charge transfer komplexy, které absorbují záření ve viditelné oblasti . Elektron donor-akceptor CT interakce jsou také důležité v oblasti droga-receptor vazba mechanismus , solární energie skladování , a v povrchové chemii, stejně jako v mnoha biologických oborech . Na druhé straně, CT-reakce π-akceptorů byly úspěšně využity ve farmaceutické analýze a nelineárních optických vlastnostech .

V pokračování naší studie přenosu náboje conplexes , tento dokument uvádí, jednoduché, přímé a citlivé spektrofotometrické metody pro stanovení mirtazapinu s některými π-akceptory jako TCNE, DDQ, a TCNQ. Mirtazapin byl použit jako léčivo jak v dávce, tak v čisté formě. Byly stanoveny stechiometrie, rovnovážné konstanty a termodynamické parametry komplexů. A také CTC mirtazapin-π-akceptorů byly stanoveny FT-IR a NMR spektroskopií.

2. Experimentální

2.1. Materiály a Spektrální Měření

materiály použité v této studii byly získány od místních dodavatelů; TCNE (Merck), DDQ (Merck), TCNQ (Merck), mirtazapin tablety (Remeron Drage, Santa Farma farmaceutická Společnost, Turecko). Dichlormethan (Merck) byl před použitím redestilován. Všechna laboratorní činidla byla čerstvě připravená.

elektronická absorpční spektra byla zaznamenána v regionu 900-200 nm pomocí Shimadzu UV 2401-Vis spektrofotometr s quartz buňky 1.0 cm délka cesty. Infračervená spektra izolovaných komplexů a reaktantů byla měřena jako pevný vzorek na modelu Shimadzu IR Prestige 21 FT-IR. 1hnmr spektra byla získána Varian 300 MHz Infinity Plus za použití CDCl3 jako rozpouštědla.

2.2. Příprava standardních roztoků

2.2.1. Akceptory

zásobní roztok akceptory v koncentraci 1 × 10-2 M byl připraven v různých odměrné baňky rozpuštěním 12.8, 22.7, 20.4 mg TCNE, DDQ, a TCNQ prášek přesně odváženého v dichlormethanu a výrobu až na 10 mL stejným rozpouštědlem.

2.2.2. Mirtazapin

standardní roztok mirtazapinu byl připraven rozpuštěním 26,5 mg čistého mirtazapinu v odměrné baňce o objemu 10 mL za použití dichlormethanu.

2.2.3. Absorpční spektra

2 mL objemu mirtazapinu a akceptorů byly snímány odděleně pomocí UV-VIS spektrofotometru na jejich vlnovou délku maximální absorpce. Když byly smíchány 2 mL akceptorového roztoku a 2 mL donorového roztoku, vznikl komplex přenosu barevného náboje. Vlnová délka maximální absorpce výsledného roztoku byla stanovena spektrofotometrem.

2.3. Ke stanovení stechiometrií komplexů

byla použita Jobova metoda kontinuálních variací . V tomto experimentu byly použity hlavní roztoky ekvimolárních koncentrací léčiva a akceptoru v dichlormethanu. Alikvotní části řešení byly různé střídavě od 0,2 do 0,8 mL pro dárce a dodavatel řešení držet celkový objem v 1 mL do kyvety pomocí 1 mL pipety. Průměrná absorbances byly získány ze tří běží na stejném vzorku a průměrné hodnoty v 790-800 nm byla odečtena od průměrných hodnot u maxima. Komplex pro každou reakční směs byl udržován při 10 minutách při pokojové teplotě za vzniku stabilních komplexů před skenováním.

2.4. Stanovení rovnovážných konstant

pro stanovení rovnovážných konstant komplexů byla použita benesiho-Hildebrandova rovnice. 0,53 mg mirtazapinu bylo zváženo v kyvetě a Přidáno ve 2 mL akceptorového roztoku 3 × 10-4 m. Poté bylo pokaždé přidáno 0,2 mL akceptorového roztoku 3 × 10-4 M v kyvetě a absorpční hodnoty byly získány při indikovaných vlnových délkách. Po přidání pokaždé, čekal na 10 min pro získání stabilní komplex. UV-VIS spektrum bylo měřeno po každém přidání 0,2 mL roztoku. S každým vzorkem bylo provedeno asi 10 ředění.

2.5. Termodynamické Konstanty

termodynamické konstanty komplexů mezi dárce a příjemce byla určena Van ‘ t Hoff rovnice. 1,5 mL 10-2 M mirtazapin a 1,5 mL 10-2 M akceptor ze zásobního roztoku byly smíšené a absorbances byly získány při pěti různých teplotách, jako jsou 7, 14, 21, 28, a 35°C. termodynamické parametry (s, a ) byly vypočteny vynesením ln) versus 1/T (°K).

2.6. Tablety mirtazapinu

čtyřicet tablet Remeronu bylo jemně práškováno a množství odpovídající 40 mg mirtazapinu bylo přesně zváženo. Převede se do kádinky obsahující 10 mL dichlormethanu a chvíli se protřepe, aby se léčivo rozpustilo. Poté byl roztok filtrován na 10 mL odměrné baňky a naplněn dichlormethanem, aby se poskytl teoretický 10-2 M roztok mirtazapinu. 2 mL akceptorového roztoku se přidá do 2 mL roztoku léčiva. Absorbance byla stanovena 418, 708 a 850 nm s tcne, DDQ a tcnq.

3. Výsledky a Diskuse

absorpční spektra roztoků obsahujících dárce a akceptory společně vystavovat nový absorpce při delších vlnových délek, než dárců (λ< 350 nm) nebo akceptory (0 nm) sám.

řešení TCNE, DDQ, a TCNQ v dichlormethanu měl smetana, oranžové a žluto-zelené barvy s maximální vlnovou délkou nižší než 450 nm, resp. Žluté, cihlově červené a tmavě zelené barvy byly získány na interakci TCNE, DDQ, a TCNQ akceptor řešení, respektive. Bezbarvý roztok mirtazapinu v dichlormethanu byl změněn na barevný roztok a zmiňuje tvorbu komplexu přenosu náboje. Skenování komplexu ve viditelném rozsahu mezi 400 a 900 nm ukázalo maximální píky při 418, 708 a 850 nm a spektra jsou znázorněna na obrázku 1.

Obrázek 1

Mirtazapin (1) a přenosu náboje komplexů mirtazapinu s TCNE (2), DDQ (3), a TCNQ (4) v dichlormethanu při teplotě 21°C.

během komplexace dochází k přechodům přenosu náboje s excitací elektronu z HOMO dárce na LUMO akceptoru. To je schematicky znázorněno na schématu 2, ve kterém je znázorněna energie přechodů CT. Nejnižší energie CT přechod bude zahrnovat podporu elektron s bydlištěm v high obsazený molekulární orbital (HOMO) dárce k akceptoru, jak je znázorněno . Přechody přenosu náboje zahrnující elektrony v orbitálech s nižší energií jsou také možné a vedly by k vyšším energetickým ct přechodům, jak je znázorněno .

interakce mezi mirtazapinem a π-akceptory dát -π* přechody a radikální formě iontových párů, jako radikální kationty a radikální anionty. Přechodová reakce přenosu náboje je znázorněna ve schématu 3.

Na stoichiometries komplexní tvorba byla určena Práce, je metoda kontinuální variace a označeny jako poměr 1 : 1 je znázorněno na Obrázku 2.

Obrázek 2

děj Práce je metoda pro mirtazapinu s TCNE (+), DDQ (Δ), a TCNQ (Ο).

vytvoření konstanty () a molární extinkční koeficient () hodnoty mirtazapin-π-akceptory (TCNE, DDQ, TCNQ) CT komplexů byly studovány v dichlormethanu při teplotě 21°C. Benesi-Hildebrand rovnice byla použita pro výpočty a je uvedeno níže:, kde je koncentrace dárce; je koncentrace akceptoru; ABS je absorbance komplexu; je molární nasákavost po složité; je asociační konstanta komplexu.

přímky byly získány (viz Obrázek 3) vynesením hodnot /ABS versus 1/ a výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1 vyplynulo, že hodnoty přenosu náboje komplexů s TCNQ jsou vyšší než odpovídající hodnoty s TCNE a DDQ. To je v souladu s poklesem elektronové afinity TCNE vzhledem k DDQ. Na druhou stranu, výsledky naznačují, že elektron přijímá schopnost TCNQ je vyšší než DDQ a také elektron přijímá schopnost DDQ je vyšší než TCNE. TCNQ má čtyři silné elektron odnímání skupin v konjugaci s aromatickým prsten, který způsobuje vysoký přemístění výroby vedoucí ke zvýšení lewis kyselost akceptor. Výsledky jsou kompatibilní s literaturou .

Figure 3

Benesi-Hildebrand plots for mirtazapine with TCNE (+), DDQ (Δ), and TCNQ (Ο).

Termodynamické parametry (, ) CT komplexů mirtazapinu s TCNE, TCNQ a DDQ byla určena z Van ‘ t Hoff a Beer-Lambert rovnice sklon pozemku byl použit pro výpočet enthalpies () a relativní entropies () z úseku pozemku a je znázorněno na Obrázku 4.

Obrázek 4

Van ‘ t Hoff pozemek pro mirtazapinu s TCNE (+), DDQ (Δ), a TCNQ (Ο) na 7, 14, 21, 28, a 35°C.

hodnoty komplexů byly vypočteny z Gibbsova volná energie formace podle rovnice uvedené níže:, kde je volná energie přenosu náboje komplexů; , plynová konstanta (1.987 cal mol−1°C), teplota v Kelvinech; sdružení konstanta donor-akceptor komplexy (Lmol−1). Hodnoty,, a komplexů jsou uvedeny v tabulce 2.

získané výsledky ukazují, že proces tvorby komplexu CT je exotermní a spontánní. Existuje dobrá shoda s literárními hodnotami konstant. Při zvyšování elektronové afinity akceptorů se hodnoty konstant zvyšují .

Infračerveného spektra elektron dárce (mirtazapin) a jeho CT komplexů s pomocí akceptory jako TCNE, DDQ, a TCNQ jsou uvedeny na Obrázku 5. Ve spektrech komplexů CT každé spektrum vykazuje téměř hlavní charakteristické pásy jak pro dárce, tak pro akceptor v každém případě. Toto pozorování silně podporuje tvorbu ct interakcí mezi dárcem a akceptory. Nicméně, kapely dárce a příjemci těchto komplexů ukazují malé posuny v obou kapela intenzita a vlnočet hodnoty od těch volných molekul. To je normální kvůli očekávaným změnám molekulárních symetrií a elektronických struktur reaktantů po komplexaci. Například, ν(CN) vibrace TCNE sám jsou pozorovány jako triplet na 2262, 2229, a 2214 cm−1 a ν(CN) vibrace DDQ a TCNQ sám jsou pozorovány v 2223 cm−1 a 2234 cm−1, resp. Tyto vibrace se vyskytují na 2196, 2210, a 2193 cm−1 po komplexace tím, mirtazapin-TCNE, mirtazapin-DDQ, a mirtazapin-TCNQ, resp. Podobné změny jsou také pozorovány pro ν(C=C) vibrace pro každý π-akceptory (TCNE, DDQ a TCNQ) při komplexaci. V ν(C=C) sám TCNE 1502 cm−1 se posunul na 1565 cm−1 na komplexace a ν(C=C) vibrace po komplexace pomocí DDQ a TCNQ byly posunuty z 1686 na 1565 cm−1 a od 1626 do 1541 cm−1, resp. Změny vlnočtu hodnoty, na komplexace je jednoznačně spojena s tím, že elektron dar od mirtazapin se očekává, že jít do prázdné π* orbitalů z akceptory. Stejné výsledky, jako posun vlnočtu hodnoty po komplexace byly pozorovány v literatuře .

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 5

FTIR spectra of mirtazapine (a), mirtazapine-DDQ CT complex (b), mirtazapine-TCNE CT complex (c), mirtazapine-TCNQ CT complex (d) in the range 4000–600 cm−1.

1HNMR spekter elektronové dárce (mirtazapin) a jeho CT komplexů s pomocí akceptory jako TCNE, DDQ, a TCNQ jsou zobrazeny na Obrázku 6. 1HNMR mirtazapinu a vytvořených ct komplexů byly provedeny v CDCl3. Spektrum mirtazapinu 1hnmr ukazuje proton na c14b piperazinového kruhu mirtazapinu při δ 3,38 ppm jako dublet. V 1hnmr spektru komplexu mirtazapin-TCNE byl vrchol posunut na δ 3,97 ppm jako dublet. Spektrum 1hnmr komplexu mirtazapin-DDQ, vrchol byl nalezen při δ 4,05 ppm jako dublet. Podobně, 1HNMR spektra mirtazapinu ukazuje methylenové protony na C10 z azepine prsten ve struktuře mirtazapinu na δ 4.54–4.49 a 4.36–4.32 ppm jako dublet-dublet. V 1hnmr spektru komplexu mirtazapin-TCNE byly tyto píky nalezeny mezi δ 4,56 a 4,46 ppm jako jeden uvnitř druhého. Tím, že studuje 1HNMR spektra mirtazapin-DDQ komplex, tyto píky byly nalezeny v δ 4.87–4.91 a 4.42–4.46 ppm jako dublet-dublet. Spektrum 1hnmr komplexu mirtazapin-TCNQ vykazuje podobné výsledky. Podobně jsou píky ostatních methylenových protonů posunuty dolů po poli na vyšší hodnoty ppm a to jasně potvrzuje, že byly vytvořeny komplexy přenosu náboje.

Obrázek 6

1HNMR spekter mirtazapin (a), mirtazapin-TCNE CT komplexu (b), mirtazapin-DDQ CT komplex (c), mirtazapin-TCNQ CT komplex (d).

4. Závěry

Závěrem lze říci, že spektroskopické metody mají výhodu v tom, že jsou jednoduché, citlivé, přesné a vhodné pro rutinní analýzu v laboratořích. Zde používané metody jsou jednostupňové reakce a jediné rozpouštědlo. Dichlormethan byl zde použit jako rozpouštědlo, aby se zabránilo interakcím rozpouštědla s donorem a akceptory. Metody mohou být použity jako obecné metody pro spektrofotometrické stanovení léčiv v hromadné formě prášku a obchodní formulace.

střet zájmů

autoři prohlašují, že žádný střet zájmů nemají.

Poděkování

Tato práce byla podpořena Sakarya University Scientific Research Foundation (Projekt č. BAP 2010-02-04-013). Autoři děkují farmaceutické společnosti Santa Farma za tablety mirtazapinu jako Remeron Drage.