alvorlig medfødt encefalopati forårsaget af MECP2-null-mutationer hos mænd: central hypoksi og reduceret neuronal dendritisk struktur

ikke-mosaiske hanner med en 46-karyotype og en MECP2-null-mutation viser en fænotype af svær neonatal-onset encefalopati,der er tydeligt forskellig fra Rett-syndrom (RTT). For at øge bevidstheden om denne sjældne lidelse rapporterer vi nye fund i et sporadisk tilfælde, sammenligner dem med 16 tidligere rapporterede tilfælde og etablerer fremtrædende kriterier for klinisk diagnose. Proband led af generel hypotoni og hypoksi forårsaget af hypoventilation og uregelmæssig vejrtrækning. Han udviklede unormale bevægelser, anfald og elektroencefalogram abnormiteter. Han kunne ikke trives og nå nogen motoriske milepæle og døde kl 15 måneder fra central respirationssvigt uden diagnose. I en muskelbiopsi blev type II-fibre reduceret i diameter, hvilket indikerer central hypoksi. Ved obduktion var hjernen lille med uforholdsmæssig reduktion af de frontale og temporale lobes. Synaptophysin farvning af synaptiske vesikler blev stærkt reduceret i cerebellar og rygmarv sektioner. Analyse af Golgi-farvede pyramidale neuroner fra kortikale lag III og V af de frontale og temporale lobes afslørede drastisk formindskede dendritiske træer. MECP2-mutationsanalyse efter slagtning på DNA og RNA fra fibroblaster afslørede en ny De novo 9‐nukleotiddeletion inklusive intron 3/ekson 4 splejsekryds. De to nukleotider, der flankerer sletningen, danner et nyt splejsningssted, og det afvigende splejsede transkript mangler syv nukleotider (r.378_384deltccccag), hvilket forårsager en frameshift og for tidlig termineringskodon (s.i126fsks11). Mænd med medfødt encefalopati, ikke kvinder med RTT, repræsenterer den sande menneskelige modstykke til den almindeligt studerede MECP2‐/y musemodel og giver unik indsigt i mekanismerne for MECP2-mangel.