American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

små børn gennemgår ofte en fase, når de sent om aftenen er bange for “monsteret i skabet.”Den ulykkelige forælder skal komme ind i rummet, tænde lysene og vise, at der ikke er noget i skabet for at bevise, at der ikke er nogen grund til at være bange. En af mine natlige frygt er cytomegalovirus (CMV) i lungerne hos patienter med AIDS. Denne frygt opstår normalt, mens jeg sidder på intensivafdelingen og ser en AIDS-patient dø af åndedrætssvigt. Vi har gjort alt, hvad vi kan, herunder bronkoskopi og skylning. På trods af behandling for Pneumocystis carinii og andre infektioner, der er identificeret, svigter patienten stadig. Den studerende spørger, ” Skal vi ikke behandle CMV vokset fra BAL?”Jeg forsøger at kaste lys over situationen ved at diskutere de undersøgelser, der udføres af os selv og andre. I disse undersøgelser blev der fundet en høj forekomst af CMV i Bal-prøverne af AIDS-patienter, men CMV-lungebetændelse hos disse AIDS-patienter var sjælden (1, 2). Når patienten dør, og obduktionen viser alvorlig CMV lungebetændelse, spørger patologen det samme spørgsmål: “skal du ikke behandle CMV vokset fra BAL?”Svaret på dette spørgsmål ligger i et andet spørgsmål, “Hvad er den forudsigelige værdi af CMV i BAL for signifikant CMV pneumonitis?”

eksponering for cytomegalovirus er almindelig. De fleste mennesker bliver smittet med det, når de er 40. Den primære infektion i den sunde vært er unremarkable, lejlighedsvis forbundet med en mononukleose-lignende sygdom (3). Når værten bliver immunsupprimeret, forårsager virussen alle mulige problemer, der afhænger af årsagen til immunsuppressionen og den rute, hvorpå værten bliver inficeret.

patienter med solid organtransplantation manifesterer symptomer på CMV-infektion omkring 6 uger efter transplantation. Viræmi og akut organsygdom såsom pneumonitis og gastritis ses på dette stadium. Prognosen for transplantationspatienten, der genaktiverer latent virus, vil være bedre end for den uheldige patient, der bliver inficeret fra et donororgan med CMV. Knoglemarvstransplantationsmodtageren har størst risiko for CMV-infektion. Dødeligheden af ubehandlet CMV pneumonitis i denne gruppe er mere end 80% (4, 5).

i transplantationspopulationen har bronchoalveolær skylning (BAL) vist sig at være en vellykket metode til diagnosticering af CMV lungebetændelse (3). Forskellige teknikker er blevet anvendt, herunder rutinemæssig viral kultur, cytopatologisk undersøgelse og pletter til CMV-antigen, herunder shell-hætteglasteknikker, som forbedrer den tidlige påvisning af CMV-antigen. Disse metoder har vist sig nyttige til påvisning af lave infektionsniveauer hos patienter og ser ud til at hjælpe med at identificere patienter til tidlig behandling. Selv asymptomatiske knoglemarvstransplantationspatienter kan have CMV genvundet fra BAL-væsken. Disse patienter med CMV-udstødning er i fare for den efterfølgende udvikling af pneumonitis (6). Således er CMV i transplantationspatientens BAL et alvorligt problem, der normalt kræver terapi.

hos HIV-inficerede patienter har BAL også været nyttigt til påvisning af CMV. Imidlertid er betydningen af CMV identificeret i bronkoskopiprøven uklar. Over halvdelen af Bal-prøver fra HIV-patienter med lungesymptomer vil indeholde CMV, men disse patienter har ikke en mere alvorlig klinisk præsentation, hypoksæmi eller 3 ugers dødelighed end de patienter med andre former for lungebetændelse (1, 2). I maj 1997-udgaven fremkom der en detaljeret rapport om BAL-kulturresultater fra udvalgte patienter undersøgt ved National Institutes of Health (NIH) (7). I denne undersøgelse har forfatterne analyseret tre grupper af patienter: den asymptomatiske HIV-inficerede patient, patienter med CMV-retinitis, men ingen lungesymptomer, og patienter med lungesymptomer, der gennemgår diagnostisk bronkoskopi. De opdagede CMV i over halvdelen af BAL-prøverne fra patienter uden lungesymptomer. De fandt imidlertid ingen tegn på CMV pneumonitis hverken klinisk eller patologisk. Af de patienter, der gennemgik diagnostisk bronkoskopi for lungesymptomer, havde 72% CMV, hvor kun to patienter havde patologiske tegn på CMV-pneumonitis og en patient med kliniske symptomer, der var i overensstemmelse med pneumonitis. En af de to patienter med cytopatiske ændringer for CMV døde inden for 3 mo efter proceduren. En obduktion bekræftede, at dødsårsagen var CMV pneumonitis.

betydningen af cytopatiske ændringer i lungevævet blev tidligere rapporteret for 36 AIDS-patienter med cytopatologisk bevis for CMV pneumonitis, som blev sammenlignet med 38 AIDS-patienter med positiv CMV-Kultur og 40 patienter uden tegn på CMV (8). Der var ingen forskelle mellem de tre grupper med hensyn til indledende præsentation eller 3-ugers dødelighed. I løbet af de næste 6 mo havde de med CMV-positiv cytologi imidlertid en signifikant højere dødelighed end den CMV-negative gruppe. Desværre var denne øgede risiko for dødelighed ikke begrænset til patienter med cytopatiske ændringer. En lignende stigning i dødeligheden for CMV-kulturpositive, cytologinegative patienter blev også fundet. I den nuværende undersøgelse af Mann og kolleger (7) rapporterer forfatterne en samlet lav 3-mo dødelighed for deres patienter, herunder de patienter, hvor CMV blev dyrket fra BAL-væsken. Ved at studere en gruppe med en samlet lav dødelighed har den relativt lille prøvestørrelse undersøgt af Mann og kolleger muligvis ikke påvist en øget dødelighed på grund af CMV-infektion. CMV påvirker muligvis ikke dødeligheden hos patienter med mild til moderat lungebetændelse. For de 46 patienter med lungesymptomer og CMV isoleret døde kun en under 3-mo opfølgning. Dette er påfaldende bedre end > 25% dødelighed fundet af andre, der behandler AIDS-patienter med lungebetændelse (8-10). Andre større infektioner, der ses hos disse patienter, inkluderer P. carinii og dybe svampeinfektioner. Selvom coinfektion med både P. carinii og CMV ser ud til at gøre patienten sygere, var dette ikke tilfældet, da dødelighed fra lungebetændelse hos HIV-inficerede patienter blev undersøgt (8, 10).

CMV er en markør for immunsuppression. Flere grupper har vist, at jo lavere CD4 tæller, jo højere er forekomsten af CMV (11). I andre undersøgelser havde patienterne med CMV histopatologiske ændringer det laveste CD4-tal (7, 8). En anden pulmonal markør for immunsuppression har været Mycobacterium avium kompleks (MAC), som kun er blevet genvundet fra lungen hos patienter med meget lave CD4 perifere blodtal (11). I AIDS forårsager MAC sjældent signifikant lungesygdom (12).

CMV er dog ikke kun en passiv rejsende i lungen. CMV lungebetændelse har vist sig at være en væsentlig dødsårsag hos AIDS-patienter. I en obduktionsundersøgelse udført ved NIH blev CMV identificeret i lungevæv fra 44 ud af 75 patienter, der døde af AIDS, og i 21 tilfælde blev CMV pneumonitis betragtet som en væsentlig dødsårsag (12). I en anden undersøgelse, der analyserede AIDS-relaterede dødsfald, blev CMV-pneumonitis fundet i 44% af tilfældene, og 4 ud af 25 undersøgte patienter havde “florid” CMV-pneumonitis med lidt antemortem-mistanke for denne infektion (13). I betragtning af konstateringen af, at patienter, der dør af AIDS, ofte dør med CMV lungebetændelse, kæmper klinikere ofte for at identificere, hvem der skal behandles for CMV pneumonitis. En tilgang er at reservere behandling til de patienter med patologisk bevis for CMV-infektion i lungen. Dette kan enten være CMV-inklusionslegemer set i parenkymvæv eller cytopatologisk undersøgelse af lungeceller. Et mere aggressivt valg ville være at behandle patienten, så snart der er identificeret tegn på CMV-infektion i lungen, såsom en positiv BAL-kultur. Det er klart, at denne tilgang vil resultere i, at et stort antal patienter behandles unødigt. I den sædvanlige tilgang behandles alle andre identificerede infektioner, og hvis patienten fortsætter med at forværres, behandles CMV.

Desværre er det svært at rydde lungen af CMV-infektionen. Mann og kolleger (7) rapporterer seks patienter på foscarnet for CMV-retinitis på tidspunktet for bronkoskopi, som stadig havde positive BAL-kulturer. Hos knoglemarvstransplantationspatienter var behandlingen af CMV-lungebetændelse med ganciclovir alene forbundet med en < 20% overlevelsesrate (4, 5). Tilsætningen af immunoglobulin (4) eller cytomegalovirus-specifikt immunoglobulin (5) forbedrede overlevelsesraten til > 50%. Et forsøg med anti-CMV-terapi til behandling af CMV pneumonitis kan kræve både antiviral terapi plus immunoglobulin. Dette er et dyrt regime og bør reserveres til patienter, hvor der er en høj mistanke om CMV pneumonitis.

værtens reaktion på infektion definerer symptomerne. Med CMV kan den inflammatoriske respons monteret af patienter være lige så vigtig som selve infektionen. I en analyse af ni tilfælde af CMV pneumonitis hos en institution havde de mest alvorlige tilfælde Det Højeste CD4 perifere blodtal (14). Den kliniske betydning af denne værtsinfektionsinteraktion er blevet bemærket i andre AIDS–relaterede infektioner, for eksempel P. carinii lungebetændelse.

Hvordan kan vi identificere, hvem der skal behandles for CMV lungebetændelse? På baggrund af undersøgelser foretaget af Mann og andre (1, 2, 7) ser det ud til, at asymptomatiske patienter med CMV i deres BAL ikke kræver behandling. Hvis vi behandler for CMV, vil de fleste af patienterne blive behandlet unødigt, og der er ingen tegn på, at behandling af CMV pneumonitis på dette stadium af HIV vil blive vellykket. Hos patienten, der har luftvejssygdom, skal man kigge efter noget andet end CMV at behandle, fordi CMV sjældent er årsagen til sygdommen, og der er ingen måde at bestemt bestemme, hvornår CMV er årsagen til luftvejssygdomme. Nye teknikker, såsom kvantitativ polymerasekædereaktion, kan give et bedre skøn over viral byrde og er blevet foreslået for at bestemme, hvem der har pneumonitis (15). Måske cofaktorer såsom perifert blod CD4 tæller, sameksisterende lungeinfektioner, og lungens inflammatoriske respons kan være vigtig. Et spørgsmål, der er tilbage, er imidlertid, hvad man skal gøre ved patienten med forværret åndedrætsbesvær efter behandling af andre infektioner, der har CMV i deres BAL-prøve. Skal man behandle det eller ikke behandle det? Ved løsningen af dette “monster i skabet” skal forskningens lys rettes mod både specifik diagnose og effektiv terapi.