behandling af overbelastning ved kongestiv hjertesvigt: ultrafiltrering er den eneste rationelle indledende behandling af Volumenoverbelastning ved dekompenseret hjertesvigt

“hvis du altid har gjort det på den måde, er det sandsynligvis forkert.”

– Charles F. Kettering, 1876-1958

morbiditeten af dekompenseret hjertesvigt skyldes volumenoverbelastning, en konsekvens af øget total kropsnatrium.1,2 manglende tilstrækkelig reduktion af total kropsnatrium bidrager til progressiv ventrikulær dysfunktion, forværring af hjertesvigt og overskydende sygelighed. Ultrafiltrering er guldstandarden for fjernelse af natriumvolumen og er den eneste intervention, der er vist for at forbedre resultaterne i et randomiseret kontrolleret forsøg med patienter indlagt med dekompenseret hjertesvigt.3 diuretika er iboende ringere,fordi de producerer hypotonisk urin4, 5og uønskede hæmodynamiske og neurohormonale ændringer.6,7 Derfor er ultrafiltrering den foretrukne indledende behandling for patienter indlagt med dekompenseret hjertesvigt og natriumvolumenoverbelastning.

natrium er den største Determinant for ekstracellulært væskevolumen

de tidligste beskrivelser af hjertesvigt dateres mere end 3500 år tilbage til den egyptiske civilisation. Selv da blev symptomer korrekt tilskrevet volumenoverskud.8 Det var først i begyndelsen af det 20.århundrede, at forskere anerkendte saltets rolle i dannelsen af ødem. I 1901 fandt forskerne, at salt fodret til patienter med kongestiv hjertesvigt ikke kunne genvindes som chlorid i urinen.8 Dette repræsenterer en af de tidligste beskrivelser af hjertesvigt som en natrium avid tilstand. Senere blev det påvist, at liberalt saltindtag øgede kongestive symptomer og lungeødem hos patienter med hjertesvigt, mens patienter på saltbegrænsede diæter kunne tolerere store mængder vand uden yderligere stigninger i overbelastning eller ødem.8 andre undersøgelser bekræftede den primære rolle af salt, ikke vand, i dannelsen af ødem i hjertesvigt. I 1948 blev natrium bredt anerkendt som den største determinant i ekstracellulært væskevolumen.1

i dag forstås det, at natriumretention i hjertesvigt er under påvirkning af de sympatiske og renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) systemer.7 reninfrigivelse fra nyrerne fører til produktion af angiotensin II. øgede angiotensin II-niveauer aktiverer receptorer på epitelet i den proksimale tubulatforøgende natriumreabsorption i nefronen. Angiotensin II forårsager også indsnævring af de efferente arterioler, der forstyrrer den sædvanlige balance mellem hydrostatiske og osmotiske kræfter i de peritubulære kapillærer, således at natriumreabsorption øges. Ud over dets direkte rørformede og vaskulære virkninger i nyrerne fremmer angiotensin II aldosteronsekretion. Aldosteron øger natriumreabsorptionen i den distale nefron. Nedsat natrium-og vandtilførsel til den distale nefron stimulerer macula densa til at øge reninsyntesen. Således er natriumretention en del af en feedback-loop, der forstærker de sympatiske og RAAS-systemer.

konsekvenser af Natriumvolumenoverbelastning

natriumretention har en dybtgående virkning på vaskulær funktion og patogenesen af hypertension.9 overskydende natrium hæmmer na + pumpen / Na+-K+-ATPase af arterielle og arteriolære vaskulære glatte muskelceller, der stimulerer natrium-calcium-veksleren. Dette fører til øgede intracellulære calciumniveauer og vasokonstriktion.10 desuden nedsætter natriumretentionen syntesen af salpetersyre og øger niveauerne af asymmetrisk dimethl l-arginin, en endogen hæmmer af produktionen af salpetersyre.11

natriumretention forårsager også obligatorisk (passiv) vandakkumulering, der i sidste ende fører til øget ekstracellulært væskevolumen og øget venstre og højre sidetryk.1,7 forhøjede venstresidede tryk resulterer i lungestop, som genkendes klinisk af dyspnø ved anstrengelse, orthopnea, hoste, hæmoptyse, rales og karakteristiske radiografiske fund. Høje venstre sidede tryk forårsager også udvidelse af venstre ventrikulær kammer og forvrængning af mitral annulus, der ofte fører til malkoaptation af mitralventilbrochurerne og signifikant mitral regurgitation.12 udvidelse af venstre ventrikulær kammer øger vægspændingen og myokardisk iltbehov i det omfang myokardisk iskæmi og/eller nekrose kan forekomme. Funktionel mitral regurgitation og myokardisk iskæmi eller nekrose påvirker hjerteproduktionen negativt, hvilket i sidste ende fører til forværrede symptomer, yderligere aktivering af det sympatiske og RAAS-system, øget natriumretention og acceleration af hjerteomdannelse (Figur 1).7

forhøjet højre sidet tryk kan føre til interstitielt ødem i hjertet, myokardial kontraktil dysfunktion og interventrikulær afhængighed, faktorer, der påvirker slagvolumen og hjerteudgang negativt.13,14 forhøjet venetryk forårsager også klinisk vigtige reduktioner i renal blodgennemstrømning, glomerulær filtreringshastighed og natriumudskillelse.15-17 således fortsætter overbelastning af nyrerne cyklussen med natriumretention, venøs overbelastning, nedsat nyrefunktion og sympatisk og RAAS-aktivering.

behandling af overbelastning: det er saltet

de fleste patienter med hjertesvigt lider af symptomer på overbelastning.18 når disse symptomer bliver alvorlige, bliver patienterne indlagt og behandlet med diuretika – en tilgang, der har været stort set uændret siden 1960 ‘ erne. desværre forbliver resultaterne af patienter indlagt med dekompenseret hjertesvigt dårlige på trods af (eller på grund af) den næsten universelle brug af diuretika: 2% til 22% af patienterne dør under den akutte indlæggelse,19,20 44% genoptages inden for 6 måneder,21 og 33% er døde inden for 1 år.22 i betragtning af disse nøgterne statistikker skal vi omhyggeligt undersøge brugen af diuretika til behandling af dekompenseret hjertesvigt, hvis vi ønsker at forbedre disse dystre resultater.

Loop diuretika er ineffektive og vanskelige at bruge

Loop diuretika såsom furosemid virker på luminaloverfladen af den stigende sløjfe af Henle for at blokere natrium-kaliumchloridtransportøren.23 dette resulterer i en stigning i urinudskillelsen af natrium, chlorid, calcium, magnesium og kalium. Selvom urinudskillelse af natrium øges, forbliver urinen hypotonisk i forhold til ekstracellulær væske, fordi kun 25% af den filtrerede natriumbelastning normalt reabsorberes af det tykke stigende lem; de proksimale og distale indviklede tubuli er ansvarlige for resten af natriumreabsorption i nefronen og derved begrænser mængden af natriumudskillelse, der kan opnås med loop-diuretika.23

produktionen af hypotonisk urin begrænser effektiviteten af loop diuretika til reduktion af total kropsnatrium. For eksempel indeholder overskydende væskevolumen hos patienter med hjertesvigt isotonisk væske, der er 140 mekv/L natrium. En nylig undersøgelse af patienter indlagt på grund af dekompenseret hjertesvigt viste, at den gennemsnitlige urinkoncentration af natrium efter administration af furosemid var 60 mekv/L. 5 Derfor forbliver 80 mekv overskydende natrium for hver liter urin produceret som reaktion på loop-diuretika uløst. Hvis en patient er overbelastet med 10 L overskydende væskevolumen, vil behandling med loop diuretika føre til 800 mekv uløst natriumoverskud (18,4 g). Vedvarende natriumoverskud resulterer i reakkumulering af vand, der fører til kongestive symptomer, progressiv ventrikulær dysfunktion, forværret hjertesvigt og overskydende sygelighed.16,17,24

der er en række andre veletablerede begrænsninger for loop diuretika (tabel). Diuretisk resistens er almindelig og bidrager til høje Inter – og intraindividuelle dosisresponser.4,23 diuretika er forbundet med potentielt livstruende elektrolytabnormiteter, lysfølsomhed, hududslæt, interstitiel nefritis, gigt, høretab og knogletab.23,25 akut, loop diuretika påvirker hæmodynamikken negativt og stimulerer de sympatiske og RAAS-systemer.6,7 disse hæmodynamiske og neurohormonale ændringer begrænser effektiviteten af efterfølgende doser af loop diuretika ved at reducere glomerulær filtreringshastighed.

evidensgrundlaget for brugen af Loop-diuretika er svagt

sikkerheden og effekten af loop-diuretika hos patienter, der er indlagt på grund af hjertesvigt, er ikke fastlagt ved randomiserede kontrollerede forsøg. Sådanne undersøgelser er vanskelige at udføre, fordi diuretika anses for at være nødvendige hos patienter med dekompenseret hjertesvigt. I en undersøgelse blev patienter med akut lungeødem og hypoksæmi randomiseret til eskalerende doser af intravenøs (IV) nitrater eller furosemid efter modtagelse af ilt, morfin og en enkelt 40 mg dosis furosemid. Akut behandling i begge grupper fortsatte, indtil iltmætningen steg til mindst 96%, eller det gennemsnitlige arterielle tryk faldt med mindst 30% eller <90 mm Hg. I løbet af den første time af behandlingen modtog patienter i nitratgruppen en gennemsnitlig dosis isosorbiddinitrat på 11,4 mg og en gennemsnitlig dosis furosemid på 56 mg. Patienter i furosemidgruppen fik en gennemsnitlig dosis isosorbiddinitrat på 1,4 mg og en gennemsnitlig furosemiddosis på 200 mg. Sammenlignet med patienter i nitratgruppen oplevede patienter behandlet med stigende doser furosemid flere myokardieinfarkt (36% versus 17%, P=0, 047), krævede mere mekanisk ventilationsstøtte (40% versus 13% P=0.0041) og oplevede mindre forbedring i iltmætning (+13% versus +18%, P=0, 0063).26 retrospektive analyser af patientregistre og kliniske forsøg viser en konsistent dosisafhængig sammenhæng mellem loop-diuretika og øget dødelighed og genophospitalisering.27-30 denne evidensbase bør give anledning til bekymring over den igangværende brug af loop-diuretika ved dekompenseret hjertesvigt.

behandling af dekompenseret hjertesvigt uden væsentlig reduktion af Total Kropsnatrium virker ikke

EVEREST testede hypotesen om, at fjernelse af hypotonisk væske forbedrer resultaterne hos patienter indlagt på grund af overbelastning og dekompenseret hjertesvigt. Mere end 4000 patienter blev randomiseret til at modtage standardbehandling plus placebo eller standardbehandling plus arginin vasopressin-antagonisten tolvaptan. Tolvaptan forbedrede dyspnø, ødemer og kropsvægt på kort sigt, men reducerede ikke dødelighed af alle årsager, kardiovaskulær død eller genophospitalisering for hjertesvigt (de dobbelte primære endepunkter i forsøget).31 disse resultater er ikke overraskende i lyset af natriums rolle som den største determinant for ekstracellulært væskevolumen—manglende tilstrækkelig adressering af det samlede natriumoverskud i kroppen forbedrer ikke resultaterne i denne patientpopulation.

ultrafiltrering er den foretrukne indledende behandling af Volumenoverbelastning ved dekompenseret hjertesvigt

ultrafiltrering er den standard, hvormed alle andre behandlinger for natriumvolumenoverbelastning skal måles. Ultrafiltrering er den mekaniske fjernelse af væske fra vaskulaturen. Hydrostatisk tryk påføres blod på tværs af en semipermeabel membran for at adskille isotonisk plasmavand fra blod.32 da opløste stoffer i blod frit krydser den semipermeable membran, kan store mængder væske fjernes efter den behandlende læges skøn uden at påvirke nogen ændring i serumkoncentrationen af elektrolytter og andre opløste stoffer.

ultrafiltrering er blevet brugt til at lindre overbelastning hos patienter med hjertesvigt siden 1970 ‘ erne.32 i modsætning til de negative fysiologiske konsekvenser af loop diuretika har mange undersøgelser vist gunstige reaktioner på ultrafiltrering. Sådanne undersøgelser har vist, at fjernelse af store mængder isotonisk væske lindrer symptomer på overbelastning, forbedrer træningskapaciteten, forbedrer hjertepåfyldningstrykket, gendanner diuretisk respons hos patienter med diuretisk resistens og har en gunstig effekt på lungefunktion, ventilationseffektivitet og neurohormonniveauer.33-46

evidensbasen, der understøtter brugen af ultrafiltrering, er bedre end den for loop diuretika. Der er 5 randomiserede kontrollerede forsøg med ultrafiltrering hos patienter med hjertesvigt. I 2 små forsøg blev patienter med mild hjertesvigt randomiseret til ultrafiltrering eller fortsat medicinsk behandling. Sammenlignet med igangværende medicinsk behandling oplevede patienter behandlet med ultrafiltrering forbedret hæmodynamik, diastoliske påfyldningsparametre, neurohormonal respons og træningskapacitet.34,36 et lignende forsøg blev efterfølgende udført med en aktiv kontrolarm af det samme efterforskningshold. Seksten patienter med mild hjertesvigt blev randomiseret til ultrafiltrering (500 mL/time) versus IV furosemid (IV bolus efterfulgt af kontinuerlig infusion-gennemsnitlig dosis 248 mg). Alle patienter blev behandlet, indtil der var et fald på 50% i højre atrialt tryk. Træningskapacitet målt ved maksimalt iltforbrug forbedredes signifikant hos patienter behandlet med ultrafiltrering og ændrede sig ikke hos patienter behandlet med furosemid. Kropsvægt, højre atrial og pulmonal kapillær kiletryk faldt markant i begge grupper. Disse variabler vendte imidlertid hurtigt tilbage til baseline i den furosemidbehandlede gruppe og blev opretholdt hos patienter behandlet med ultrafiltrering (figur 2).33

der er 2 randomiserede kontrollerede forsøg med ultrafiltrering hos indlagte patienter med overbelastning og dekompenseret hjertesvigt. RAPID var en gennemførlighedsundersøgelse, der sammenlignede et enkelt 8-timers forløb af perifer venovenøs ultrafiltrering inden for de første 24 timer efter optagelse til sædvanlig pleje med IV-diuretika hos 40 patienter. Denne undersøgelse var lille, men viste, at ultrafiltrering i denne indstilling var sikker og effektiv sammenlignet med IV diuretika.47 i UNLOAD, en større opfølgningsundersøgelse, 200 patienter indlagt med dekompenseret hjertesvigt og overbelastning blev randomiseret til at gennemgå tidlig ultrafiltrering versus standardpleje med IV diuretika. Patienter i ultrafiltreringsgruppen modtog ingen diuretika i de første 48 timers indlæggelse, og deres volumenstatus blev udelukkende styret af ultrafiltrering. Patienter i standardplejegruppen blev behandlet med IV-diuretika i doser ikke <2 gange deres sædvanlige ambulante diuretiske dosis givet IV. patienter, der gennemgik ultrafiltrering, havde signifikant større vægttab efter 48 timer sammenlignet med standardpleje. Derudover blev genophospitaliseringer for hjertesvigt efter 90 dage (et forudspecificeret sekundært slutpunkt i undersøgelsen) signifikant reduceret i ultrafiltreringsgruppen sammenlignet med standardpleje (figur 3).3 selv efter justering for forskelle i vægttab mellem ultrafiltrerings-og standardplejegrupperne var ultrafiltrering uafhængigt forbundet med forbedrede resultater.48

disse randomiserede kontrollerede forsøg viser, at den kliniske fordel ved ultrafiltrering ikke kun er relateret til volumenet af fjernet væske. Større natriumfjernelse under ultrafiltrering (isotonisk plasmavand) sammenlignet med furosemid (hypotonisk urin) forklarer vedvarende forbedringer i vægt, træningskapacitet, påfyldningstryk og genophospitaliseringshastigheder.

Resume

morbiditeten ved dekompenseret hjertesvigt skyldes volumenoverbelastning, en konsekvens af øget total kropsnatrium. Behandlinger, der ikke tilstrækkeligt reducerer total kropsnatrium, er ineffektive. Som et resultat vil brug af diuretika til fremstilling af hypotonisk urin eller andre midler til opnåelse af hæmodynamiske mål ikke føre til forbedrede kliniske resultater. Ultrafiltrering er guldstandarden for fjernelse af natriumvolumen og er den eneste intervention, der er vist for at forbedre resultaterne i et randomiseret kontrolleret forsøg med patienter indlagt med dekompenseret hjertesvigt. Succesen med enhver ny intervention designet til at forbedre resultaterne i denne patientpopulation skal måles mod ultrafiltrering.

fodnoter