betydningen af Amoksicillin og Amoksicillin-Clavulanatdeterminanter i diagnosen af øjeblikkelige allergiske reaktioner over for larr-lactamer

abstrakt

baggrund: umiddelbare allergiske reaktioner over for larr-lactam-antibiotika anses for at være en af de vigtigste lægemiddeloverfølsomheder. En positiv hudtest (ST) med en kombination af større og mindre penicillindeterminanter er normalt tilstrækkelig til at anbefale undgåelse af det skyldige lægemiddel, mens en negativ ST normalt efterfølges af en oral udfordringstest (OCT). For nylig er der rejst bekymring med hensyn til den rolle, AMOKSILLIN (AMK) ST i diagnosen af AMK allergi. Mål: formålet med denne undersøgelse var at undersøge additivværdien af amks-determinanter hos STs hos patienter med øjeblikkelige overfølsomhedsreaktioner over for amks eller amks-clavulanat (AMKS-C). Metode: Patienter med en historie med øjeblikkelig amks-eller amks-C-allergi gennemgik en ST ved hjælp af en kombination af penicilloyl-polylysin (PPL) og mindre determinanter såvel som AMKS. En ST med AMK-C blev tilføjet, når det var relevant. Resultater: enogtredive patienter blev evalueret. Otte patienter, alle med en historie med AMKSALLERGI, havde kun positive reaktioner på AMK-komponenten. To patienter med AMK-C-allergi havde kun en positiv ST-reaktion på AMK-C-komponenten. Desuden havde kun 14 patienter (13 med AMKS og 1 med amks-C allergi) en positiv reaktion på PPL, mens de fleste patienter (54.8%) havde positive reaktioner på andre determinanter. En patient, der var positiv for AMKS, udviklede flere urticariale læsioner efter testen. Konklusioner: hudtest med AMKS og AMKS-C er obligatorisk hos patienter med øjeblikkelig allergi over for disse lægemidler. Manglende udførelse af det kan resultere i en falsk-negativ ST, der bringer disse patienter i fare med anafylaktiske reaktioner under en farlig OLT.

Kurt 2016 S. Karger AG, Basel

introduktion

allergi over for antibiotika til Kurt-lactam (BL) anses for at være et stort folkesundhedsspørgsmål. Selvom epidemiologiske data tyder på, at op til 8% af befolkningen har en positiv historie med BL-allergi, har kun en lille del af disse patienter ægte allergi . Fejlagtigt mærkning af en patient med allergi over for BL har stor indflydelse og kan påvirke sygelighed og endda dødelighed . Det er således vigtigt at anvende standardiserede objektive foranstaltninger for at bekræfte denne medicinske tilstand. Der er to former for bl-overfølsomhed, ‘øjeblikkelig’ og ‘ikke-øjeblikkelig’ . Den øjeblikkelige, IgE-medierede allergi består af alvorlige, potentielt livstruende anafylaktiske reaktioner, der opstår inden for 1 time efter at have taget det krænkende lægemiddel. Den ikke-øjeblikkelige overfølsomhedsreaktion kan forekomme inden for <24 timer fra BL-administration og består generelt af et ikke-livstruende udslæt .

for straks at diagnosticere IgE-medieret overfølsomhed er en hudtest (ST) efterfulgt af en oral udfordringstest (OCT), administreret under streng medicinsk kontrol, berettiget . Nogle institutioner bruger basofilaktiveringstesten, når der er en høj klinisk mistanke om IgE-medieret overfølsomhed, men negative ST-resultater, men denne test er ikke tilgængelig i de fleste centre . En ST udføres ved hjælp af flere penicillindeterminanter, herunder FDA-godkendt major determinant penicilloyl-polylysin (PPL) sammen med nogle mindre determinanter, herunder penicillin G, og en anden mindre determinantblanding (MDM), der indeholder bensilpenicillin, bensilpenicillosyre og bensilpenicilloat, som er tilgængelig i Europa. Nogle grupper bruger også amoksillin (AMKS) med eller uden amks-clavulanat (amks-C) til hudtest, afhængigt af det skyldige stof . Desværre findes der ingen konsensus om det optimale ST-regime og OCT-protokollen. Hos patienter, der mistænkes for at have øjeblikkelig, IgE-medieret overfølsomhed over for BL, udfører STs med alle tilgængelige determinanter (PPL, MDM, penicillin G og AMKS) efterfulgt af OTC, når ST er negativ, er den almindelige praksis i en del af de medicinske centre, især i Europa . Ikke desto mindre er der rejst bekymring over behovet for at bruge både MDM og AMK som ST-reagenser . I USA er det blevet vist i en meget stor gruppe af ikke-valgte patienter med en historie med penicillinallergi, at de sikkert kunne evalueres med en protokol ved hjælp af hudtest kun med PPL og penicillin G efterfulgt af en oral AMKS-udfordring, hvis ST var negativ .

formålet med vores undersøgelse var at undersøge sikkerheden og additivværdien af amks og AMKS-C determinanter, når huden testede en lille, meget udvalgt gruppe af penicillinallergiske individer, der både havde en positiv historie med øjeblikkelig overfølsomhed over for AMKS og/eller AMKS-C og en positiv penicillin ST.

metoder

patienter og studiedesign

dette var en prospektiv undersøgelse udført mellem 2011 og 2015 i Allergi-og klinisk Immunologienhed ved Meir Medical Center, Kfar Saba, Israel. Undersøgelsen omfattede alle emner, der blev henvist til vores Poliklinik til evaluering af bl-overfølsomhed.

inklusionskriterier var en positiv historie med en øjeblikkelig reaktion på AMKS eller AMKS-C sammen med en positiv ST-reaktion på mindst en af de testede determinanter, uanset patientens alder. En øjeblikkelig reaktion blev defineret som klinisk relevante tegn eller symptomer: urticaria, kløe, angioødem, gastrointestinale symptomer, dyspnø eller anafylaktisk chok (i det mindste involverer to forskellige systemer) startende inden for 1 time efter lægemiddeladministration.

eksklusionskriterier omfattede ikke-øjeblikkelige reaktioner på penicillin, der startede længere end 1 time efter lægemiddeladministration, en positiv historie med allergi over for en anden BL (dvs. cephalosporiner), reaktioner, der starter på et ukendt tidspunkt efter lægemiddeladministration, og patienter uden erindring om overfølsomhedsreaktionen, der af ukendte årsager blev ‘mærket’ som allergisk over for penicillin. Patienter med en positiv historie med en øjeblikkelig reaktion, men med negative ST-resultater over for alle testede determinanter, blev også udelukket fra den aktuelle undersøgelse. Denne undersøgelse blev godkendt af det lokale etiske udvalg.

hudprøver

alle forsøgspersoner blev grundigt undersøgt af en allergiker for korrekt at definere den mistænkte overfølsomhedstype. Derefter gennemgik alle patienter en ST med PPL (1:10 og 1:1), MDM (1:10 og 1:1) og AMKS (1:10 og 1:1) (Diater, Madrid, Spanien) og penicillin G 10.000 E/ml (Teva, Israel). Hvis synderen BL var AMK-C, blev patienterne også testet med AMK-C 20 mg / ml (Augmentin; Glakosmithkline, Brentford, UK). Normal saltvand og histaminphosphat (Histatrol, ALK, USA) (henholdsvis 2,75 og 0,275 mg/ml til prik-og intradermale test) tjente som henholdsvis negativ og positiv kontrol. ST blev betragtet som positiv, hvis den længste hvaldiameter var 5 mm i forhold til kontrollen sammen med en positiv flare.

en prik ST blev oprindeligt udført, og hvis negativ, blev der udført en intradermal ST, først med de lavere koncentrationer og, hvis negativ, med de højere koncentrationer. ST-resultater blev læst efter 15 min af allergisten. Efter at ST-resultater var blevet læst, patienter blev observeret for 1 h, og en opfølgende telefonsamtale blev udført 1 uge senere i et forsøg på at dokumentere bivirkninger relateret til ST.

statistisk analyse

Data blev indtastet og tabuleret ved hjælp af data. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS version 19-programmer. Data præsenteres som middel – og standardfejl for kontinuerlige variabler. Sammenligninger mellem grupper blev udført med studerendes t-test for kontinuerlige variabler og med Fishers nøjagtige test for kategoriske variabler. Alle test af hypoteser blev betragtet som signifikante, når tosidede sandsynlighedsværdier var p < 0,05.

resultater

i alt 796 patienter med påstået bl-overfølsomhed blev evalueret. Otteogtredive patienter (11,2%) havde en positiv historie med en øjeblikkelig allergi over for en BL. Niogtyve patienter (3,6%) havde en negativ ST for alle testede determinanter og blev udelukket fra denne undersøgelse. De resterende 60 patienter (7,5%) havde en historie, der var Kompatibel med en øjeblikkelig IgE-medieret allergi kombineret med en positiv ST. enogtredive patienter (3,9%) havde både en positiv historie med en øjeblikkelig allergi over for AMKS eller AMKS-C og en positiv ST til mindst en af determinanterne og blev inkluderet i vores undersøgelse. De resterende 29 patienter havde en positiv historie med nonpenicillin BL (dvs. cephalosporin) og blev derfor udelukket fra den aktuelle undersøgelse. ST var positiv hos 6 patienter (19,3%) ved prik, hos 5 patienter (16,1%) ved intradermal test med den lavere koncentration og hos 20 patienter (64,5%) ved intradermal test med den højere koncentration. Patientkarakteristika er vist i tabel 1. Det skyldige lægemiddel var AMKS hos 24 forsøgspersoner (77,4%). Urticaria, med eller uden angioødem, var det hyppigste kliniske tegn, der optrådte hos 29 patienter (93, 5%) inden for 1 time efter indtagelse af det krænkende lægemiddel. Aldersfordelingen af patienterne var bred og spænder fra 9 måneder op til 72 år.

seksten patienter (51,6%) havde en positiv ST til AMKS-komponenten. Otte patienter (25, 8%), som alle havde en historie med AMKS-allergi, reagerede kun på amks-komponenten (fig. 1). Desuden havde kun 14 patienter (45,1%), 13 med AMKS og 1 med amks-C-allergi, en positiv reaktion på PPL, mens størstedelen af patienterne (54,9%) havde en positiv reaktion på en eller flere andre determinanter end PPL (fig. 1). Kun 2 patienter (6,5%), 1 med amks og 1 med amks-C-allergi, havde en positiv reaktion på penicillin G. to ud af 7 patienter med amks-C-allergi havde kun en positiv ST-reaktion på AMKS-C, 3 patienter havde en positiv reaktion på AMKS og amks-C, 1 patient havde positive reaktioner på amks-C og penicillin G, og 1 patient havde kun en positiv reaktion på PPL.

selvom patienter, der havde en negativ reaktion på amks-komponenten, havde tendens til at være yngre end patienter med en positiv reaktion, nåede denne forskel ikke statistisk signifikans (henholdsvis 15,4 og 17,1 og 24,6 og 27 år; p = 0,2). Der blev ikke fundet nogen forskel i de demografiske eller kliniske data mellem patienter med og uden en positiv ST-reaktion på AMKS, inklusive tidsintervallet mellem den allergiske reaktion og testen (tabel 1).

ingen bivirkninger blev registreret bortset fra en 15-årig patient, hvis ST kun var positiv over for AMK. Hun udviklede systemisk kløe ledsaget af et par urticariale læsioner umiddelbart efter ST med den højere koncentration efter ST med den lavere koncentration havde været negativ. Intramuskulær epinephrin og oral antihistamin resulterede i opløsningen af alle symptomer inden for få minutter.

Diskussion

Over 70 år er den optimale protokol til sikkert at evaluere det store antal individer med en historie med en ubekræftet penicillinallergi for en aktiv, klinisk signifikant, IgE-medieret penicillinallergi stadig kontroversiel. Den mundtlige AMK-udfordring under observation betragtes som guldstandardtesten . Hudtest udføres i det væsentlige for at minimere antallet af alvorlige orale udfordringsreaktioner, men alligevel ikke overdiagnosticere penicillinallergi. Tidligere blev det antaget, at en høj andel af patienter med øjeblikkelig allergi over for penicillin vil reagere på hovedkomponenten i penicillin (PPL) i en ST . En lille del af disse patienter reagerede på andre penicillinmetabolitter defineret som mindre determinanter. I årenes løb har undersøgelser vist, at kombination af PPL med mindre determinanter er passende til evaluering af patienter, der mistænkes for at have øjeblikkelig allergi over for BL . Ikke desto mindre antyder nylige data, at skiftet fra at bruge det klassiske antibiotika mod de nye semisyntetiske penicilliner, især AMKS og AMKS-C, har gjort PPL ikke længere den mest relevante hapten i evalueringen af penicillinallergi . Akkumulerende beviser tyder på, at en specifik selektiv reaktion på sidekæderne af AMKS og AMKS-C er den vigtigere immunologiske mekanisme end krydsreaktiviteten til den fælles BL-struktur . Brug af semisyntetiske penicilliner, såsom AMKS eller AMKS-C, når man tester de patienter med mistanke om allergi over for BL, er blevet almindelig praksis i flere centre, især i Europa . Men nogle centre, især i USA, anbefaler stadig brugen af PPL uden semisyntetiske penicilliner .

i denne undersøgelse målrettede vi specifikt den meget lille undergruppe af individer med en positiv historie med penicillinallergi over for de semisyntetiske penicilliner, AMKS og AMKS-C og en positiv penicillin ST. først observerede vi, at mere end halvdelen af patienterne med øjeblikkelige overfølsomhedsreaktioner over for BL rapporterede et af disse to antibiotika som det skyldige stof. 26% af patienterne havde kun et selektivt positivt ST-resultat til denne komponent. Dette fund er i overensstemmelse med resultater fra tidligere publikationer . Desuden reagerede mindre end halvdelen af patienterne på den største determinant PPL. Således ville brug af kun PPL med penicillin G-determinanten , som Macy for nylig antydede, have resulteret i et falsk negativt ST-resultat hos mere end halvdelen af vores patienter (54,9%). Selvom vi ikke kender den kliniske betydning af disse positive AMKS-eller AMKS-C ST-resultater, fordi disse patienter ikke gennemgik oral udfordring, stadig, en falsk negativ ST kan bringe patienten i fare med en anafylaktisk, livstruende reaktion efter okt .

hvad angår AMKS-C specifikt, var antallet af amks-C-allergiske patienter ret lille. Ikke desto mindre reagerede kun 2 ud af 7 patienter (28, 5%) på en af de ‘klassiske’ determinanter, mens de fleste af disse patienter kun reagerede på en eller begge AMKS og AMKS-C. Endnu en gang ville manglende brug af AMKS eller AMKS-C ved test af denne underpopulation have ført til et falsk negativt resultat hos 5 ud af 7 patienter (71,5%).

det er blevet foreslået, at den kliniske præsentation af penicillinallergiske forsøgspersoner adskiller sig med hensyn til deres immunologiske respons på major sammenlignet med mindre determinanter. Emner med en positiv ST til den største determinant har tendens til at lide af et urticarial udslæt efter eksponering for BL, hvorimod personer med en positiv ST til de mindre determinanter rapporteres at lide oftere af anafylaktisk chok efter eksponering for BL . Hvad angår den største determinant, blev det spekuleret i, at dette fænomen var relateret til udviklingen af IgG-blokerende antistoffer mod bensylpenicillin, hvilket forhindrede udviklingen af en systemisk reaktion . I vores undersøgelse var der ingen signifikant epidemiologisk eller klinisk forskel mellem patienter med en positiv eller negativ AMKS ST-reaktion. Dette skyldes muligvis den lille prøvestørrelse og den høje procentdel af urticaria som det kliniske præsentationstegn hos vores forsøgspersoner.

bivirkninger efter ST med AMKS og AMKS-C omfatter for det meste urticarial udslæt, men sjældne tilfælde af anafylaktisk shock er også blevet beskrevet . De rapporterede satser for samlede bivirkninger efter ST varierer fra 5 til 11% af tilfældene afhængigt af undersøgelsen . I denne undersøgelse udviklede kun 1 patient (3, 2%), hvis ST kun var positiv over for AMKS, et mildt urticarial udslæt, der forsvandt umiddelbart efter behandling var blevet administreret.

denne undersøgelse har få begrænsninger. Den første er det lille antal patienter. Ikke desto mindre er vores resultater i overensstemmelse med andres . Sekund, vi udførte ikke en OLT, som er guldstandarden til bekræftelse af en øjeblikkelig allergidiagnose, af sikkerhedsmæssige og etiske grunde. Dette er i overensstemmelse med kliniske retningslinjer og almindelig praksis . Den potentielle reduktion i sygelighed fra positive orale udfordringer skal stadig sammenlignes med den kendte sygelighed forbundet med en unøjagtig penicillinallergi betegnelse.

for det tredje brugte vi ikke clavulansyresættet (Diater), som er den foretrukne determinant til evaluering af clavulansyreallergi, fordi det ikke var tilgængeligt for os på det tidspunkt, hvor undersøgelsen blev udført. På grund af en mulig irritationsvirkning i højere koncentrationer er det begrænset til en koncentration på 20 mg/ml, hvilket reducerer testens følsomhed .

afslutningsvis påpeger den nuværende undersøgelse, at brug af STs med amks-og AMKS-C-determinanterne er obligatorisk hos patienter med en positiv historie med en øjeblikkelig allergisk reaktion på disse lægemidler. Da disse er, i øjeblikket, de almindeligt anvendte penicilliner, manglende inkludering af dem, når de udfører penicillinhudtest, kan bringe patienter i fare med øjeblikkelige reaktioner på BL, hvis de udsættes for en uberettiget OLT baseret på en falsk negativ ST, der mangler disse komponenter.

forfatter kontakter

artikel / offentliggørelse detaljer

Copyright / Drug dosering / Disclaimer

ophavsret: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, gengives eller bruges i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, inklusive fotokopiering, optagelse, mikrokopiering, eller ved ethvert informationslagrings-og hentningssystem, uden skriftlig tilladelse fra udgiveren.
lægemiddeldosering: forfatterne og udgiveren har gjort alt for at sikre, at lægemiddeludvælgelse og dosering, der er beskrevet i denne tekst, er i overensstemmelse med de nuværende anbefalinger og praksis på offentliggørelsestidspunktet. Imidlertid, i betragtning af igangværende forskning, ændringer i regeringens regler, og den konstante strøm af information vedrørende lægemiddelterapi og lægemiddelreaktioner, læseren opfordres til at kontrollere indlægssedlen for hvert lægemiddel for ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forholdsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
ansvarsfraskrivelse: erklæringerne, udtalelserne og dataene i denne publikation er udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke af udgiverne og redaktøren(e). Udseendet af reklamer eller/og produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de annoncerede produkter eller tjenester eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren(e) fraskriver sig ansvaret for enhver skade på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller reklamerne.