cervikal invasiv-primær behandling med kemoradiation

hvad enhver kliniker skal vide Er du sikker på, at din patient har sygdom? Hvad skal du forvente at finde?

patienter med carcinom i livmoderhalsen er normalt til stede med unormal blødning eller brunlig udflod, der ofte bemærkes efter samleje eller forekommer spontant mellem menstruationscyklusser. Andre symptomer inkluderer bækkensmerter, dyspareuni, bilaterale ureterale forhindringer med forestående nyresvigt uden Tidligere historie med urinsymptomer, urinfrekvens og haster, der tyder på tidlig invasion af blæren og rygsmerter. Triaden af rygsmerter, benødem og en ikke-fungerende nyre er tegn på et avanceret karcinom med omfattende involvering af bækkenvæggen. De fleste patienter diagnosticeret med invasiv livmoderhalskræft har ikke overholdt den anbefalede screening.

diagnose og differentiel diagnose

vellykket behandling af livmoderhalskræft kræver detaljeret evaluering af patientens generelle medicinske tilstand og sygdommens størrelse og omfang. Tidligere kirurgisk historie, bækkeninfektioner, medicinsk sygdom (især historie med systemisk autoimmun sygdom, ulcerøs colitis og diabetes), vaner (inklusive rygehistorie) og andre tilstande, der kan påvirke patientens tolerance over for behandling og risiko for komplikation, skal dokumenteres omhyggeligt. En tidlig vurdering af patientens sociale forhold er særlig vigtig, fordi kvinder med livmoderhalskræft ofte kommer fra vanskelige sociale forhold og har begrænset familiestøtte.

fysisk undersøgelse er den vigtigste del af diagnosen og behandlingen af livmoderhalskræft. Iscenesættelsen af livmoderhalskræft er klinisk og er primært baseret på den fysiske undersøgelse, som bør omfatte omhyggelig inspektion af de ydre kønsorganer, vagina og livmoderhalsen. Biopsi af læsionen er nødvendig for at bekræfte diagnosen af kræften. Undersøgelsen skal omfatte en meget grundig digital vaginal undersøgelse for at bestemme eventuelle vaginale abnormiteter samt en indledende vurdering af størrelsen og morfologien af den cervikale tumor. En rektovaginal undersøgelse skal udføres for at afgøre, om sygdommen involverer marametria, inklusive de brede og uterosakrale ledbånd. Størrelsen af den cervikale tumor bestemmes under denne del af undersøgelsen.

cystoskopi og proktoskopi udføres normalt, hvis patienten har symptomer, der tyder på blære eller rektal involvering, eller hvis der er forslag om involvering fra billeddannelse. Alle patienter skal have komplet blodtælling for at se efter anæmi, måling af serumelektrolytter, blodurinstofnitrogen og kreatininniveauer på diagnosetidspunktet.

røntgenbillede af brystet og intravenøs pyelografi er de eneste radiografiske undersøgelser, der kan bruges til at bestemme patientens FIGO-iscenesættelse. Imidlertid er andre billeddannelsesundersøgelser vigtige for at bestemme behandling og prognose for patienter med lokalt avanceret livmoderhalskræft. Både MR-og CT-scanninger er lige så effektive til diagnosticering af positive noder; MR er imidlertid bedre end CT-scanninger i evalueringen af tumorplacering, tumorstørrelse, dybde af stromal invasion, vaginal forlængelse og parametrial forlængelse af livmoderhalskræft. For nylig har undersøgelser vist, at positronemissionstomografi (PET) er mere følsom og specifik for nodal involvering derefter enten CT eller MR og er den foretrukne undersøgelse til bestemmelse af nodal involvering såvel som at bestemme fjern metastase. Kirurgisk iscenesættelse forbliver guldstandarden for at bestemme nodal involvering.

A. hvilke terapier skal du straks indlede, dvs. emergently?

hvis en patient bløder aktivt og er anæmisk, skal patienten pakkes vaginalt, indlægges på hospitalet og transfuseres. Hvis blødningen ikke stopper, kan emergent strålebehandling påbegyndes for at hjælpe med at kontrollere blødningen. Hvis patienten har svær hydronephrose, skal den berørte nyre komprimeres via stent-eller nefrostomiplacering.

B. Hvad skal den indledende endelige behandling for kræft være?

patienter med tidlige stadium tumorer gennemgår oftest kirurgisk fjernelse, men stråling forbliver et levedygtigt alternativ hos alle patienter. Alder comorbiditeter og patientens præstationsstatus bør overvejes, når man beslutter den optimale behandling. Patienter, der har mikroinvasive kræftformer, kan have ekstrafascial hysterektomi eller endda konisering. Dybden af invasion, tumorstørrelse og lymfvaskulær ruminddragelse (LVSI) bestemmer, om lymfadenektomi er påkrævet. Når en tumor er IA2 og ud over lymfeknude, er resektion nødvendig, hvis valget af endelig terapi er kirurgisk.

patienter med fase IB2 og minimal fase IIA betragtes som teknisk resekterbare, og den ideelle håndtering af disse tumorer er genstand for betydelig kontrovers. Tilgangen af disse tumorer varierer fra center til center. I et randomiseret forsøg fandt Landoni og kolleger lige overlevelse hos patienter med stadium IB2 behandlet med enten endelig strålebehandling eller radikal kirurgi. Imidlertid modtog 84% af patienterne, der havde operation, postoperativ strålebehandling og havde en højere komplikationsrate. De fleste klinikere vælger kemoradiation med tumorer 5 cm eller derover, da hastigheden af signifikante komplikationer fra radikal hysterektomi efterfulgt af behovet for adjuverende kemoradiation overstiger 10%.

selvom strålebehandling er effektiv hos patienter med stadium IB2-sygdom, oplevede op til 8-10% af patienterne med voluminøs sygdom central sygdom tilbagefald. Dette førte efterforskere til at evaluere brugen af ekstrafascial hysterektomi. En stor randomiseret undersøgelse rapporteret af Key og kolleger fandt imidlertid ingen forskel i samlet overlevelse hos patienter behandlet med ekstrafascial hysterektomi sammenlignet med patienter, der ikke fik ekstrafascial hysterektomi, når samtidig kemoterapi blev brugt. Faktisk viser nylige undersøgelser, at kemoradiationsterapi bør betragtes som standardbehandling for størstedelen af patienter med stadium IB2 og stadium IIA sygdom. Rollen af kirurgisk debulking af forstørrede lymfeknuder er ikke klar, men hvis knuder er større end flere centimeter, bør det overvejes og bør gøres ekstra peritonealt for at reducere comoplications med strålebehandling tilføjes.

Kemoradiationsterapi er den primære behandling for patienter med fase IIb-IVA sygdom. Behandlingens succes afhænger af en omhyggelig balance mellem ekstern stråle (EBRT) og brachyterapi, der optimerer dosis til tumoren og det normale væv og på den samlede behandlingsvarighed. Undersøgelser har vist, at forlængelse af behandling ud over 7-8 uger reducerer sandsynligheden for kontrol af bækkensygdomme.

strålebehandling leveres i to dele, herunder EBRT og brachyterapi. Eksterne beam bækkenfelter omfatter livmoderhalsen og paracervikale væv, herunder de brede ledbånd og uterosakrale ledbånd samt knuder i fare, herunder obturatorer, ekstern iliac, intern iliac, fælles iliac og præ-sakrale knuder. Doser på 45-50 Gy leveres normalt om 5 uger til behandling af mikroskopisk sygdom og for at krympe den primære tumor.

højenergifotonbjælker bruges til at skåne overfladiske væv, og de fleste patienter behandles med en firefeltsteknik (forreste, bageste og to laterale felter). Bekkenfelter har en øvre grænse ved L4 / L5 for at dække primære Echelon lymfeknuder med en margen; men hvis patienten har positive fælles iliac noder, skal den øverste kant være toppen af L2, og hvis patienten har positive para-aorta noder, skal toppen af feltet være T12. Patienter med positive knuder skal have få et løft efter 45 Gy for at tage de positive knuder til 60-66 Gy.

brachyterapi leveres normalt ved hjælp af applikatorer efter indlæsning, der placeres i livmoderhulen og vagina. Brachyterapi kan leveres enten med en lavdosishastighed (LDR) (40-60 cGy/time) eller højdosishastighed (HDR) (mindre end 100 cGy/time). Fordelen ved HDR brachyterapi er, at det kan gøres helt på ambulant basis. Faktorer, herunder optimering af applikatorposition, afbalanceret brug af ekstern strålebehandling og brachyterapi, kompakt samlet behandlingsvarighed og levering af en passende dosis til tumor under overholdelse af normale vævstolerancegrænser er afgørende for succes, når du bruger enten LDR eller HDR brachyterapi.

for at opnå optimal genopretning af normalt væv leveres HDR brachyterapi i 4-6 fraktioner i USA. Patienter bør undersøges regelmæssigt for at bestemme, hvornår de skal starte brachyterapi. Brachyterapi bør overvejes, så snart tumordiameteren er 4 cm eller mindre, især når du bruger HDR-brachyterapi for at holde den samlede behandling til tiden 8 uger eller mindre.

Dosisrecept til brachyterapi i øjeblikket i USA er stadig baseret på ICRU-rapport 38 (International Commission on Radiation Units and Measurements, 1985) referencepunkter, herunder punkt A, som repræsenterer den para-centrale dosis og ligger omtrent ved krydsningen af ureter og livmoderarterie. Det ultimative mål er at få en 80-85 Gy lav dosis svarende til punkt A, der kombinerer doser fra ekstern stråle og brachyterapi.

i løbet af det sidste årti er billedstyret adaptiv brachyterapi blevet brugt til at skræddersy behandlingen og forhåbentlig øge lokal kontrol og mindske langsigtede bivirkninger. En undersøgelse fra Vienna viste bedre resultater ved brug af billedbaseret brachyterapi med færre bivirkninger sammenlignet med tidligere patienter, der ikke blev behandlet med billedbaseret vejledning. Imidlertid er der behov for større undersøgelser for at vise en klar fordel for billedbaseret brachyterapi.

i 1999 udsendte NCI en advarsel om, at alle patienter med lokalt avanceret livmoderhalskræft bør behandles, når det er muligt med samtidig kemoterapi og strålebehandling. Dette blev udstedt efter 5 pivotale forsøg viste, at samtidig (platinbaseret) kemoterapi og strålebehandling var bedre end strålebehandling alene til behandling af lokalt avanceret livmoderhalskræft. Siden den tid bekræftede en metaanalyse af 18 randomiserede forsøg, at kemoradioterapi er bedre end strålebehandling alene til behandling af lokalt avanceret livmoderhalskræft; imidlertid behøver den samtidige kemoterapi ikke at være platinbaseret, og at der også kan være en fordel ved brugen af adjuverende kemoterapi.

i USA er standardbehandlingen for lokalt avanceret livmoderhalscarcinom ugentlig cisplatin ved 40 mg/m2 med strålebehandling. Imidlertid evaluerer et stort randomiseret forsøg i øjeblikket brugen af adjuverende kemoterapi ud over samtidig kemoterapi og strålebehandling i denne gruppe af patienter.

A. hvilke komplikationer kan opstå som følge af tilstand? Er der strategier til at sænke risikoen for komplikationer?

anæmi er sandsynligvis den mest almindelige konsekvens af livmoderhalskræft og bør behandles med transfusioner. Flere undersøgelser har vist, at patienter med hæmoglobin lavere end 10 har højere lokale tilbagefald end patienter med hæmoglobin højere end 10. Også vaginal pakning og emergent start af strålebehandling kan reducere aktiv blødning oprindeligt. Hvis der kun er mindre blødning, kan ferric subsulfatopløsning (Monsel ‘ s solution) på tidspunktet for undersøgelsen hjælpe med at reducere blødningen.

blokering af urinledere (hydronephrose) på grund af sygdom er en anden almindelig konsekvens af lokalt avanceret sygdom. Dette bør behandles enten med stenter eller nefrostomirør, især hvis nyrefunktionen påvirkes. Dårlig nyrefunktion kan begrænse brugen af platinbaseret kemoterapi under behandlingen og bør derfor behandles foran.

smerter er en anden almindelig konsekvens af lokalt avanceret livmoderhalskræft, og dens håndtering er afgørende for patienternes livskvalitet. Strålebehandling vil hjælpe med smerten, men det tager tid at være effektiv. Smertestillende medicin er nyttige, men at have et godt symptomledelsesteam til at hjælpe med at forbedre plejen af patienten. Smertestillende medicin øger forekomsten af forstoppelse, som allerede kan være et problem på grund af sygdom, og afføringsblødgøringsmidler samt milde afføringsmidler kan hjælpe med at håndtere dette problem.

avanceret kræft lokalt kan resultere i fistler såsom vesico-vaginal og recto-vaginal.

B. hvilke komplikationer kan opstå som følge af ledelsen – kemo, stråling og kirurgisk?

komplikationer kan opdeles til akutte komplikationer (komplikationer, der opstår under behandlingen) og sene komplikationer (komplikation, der opstår efter behandlingen).

akutte komplikationer kan forekomme ved ekstern strålebehandling, brachyterapi og kemoterapi. Almindelige komplikationer fra kemoterapi inkluderer kvalme / opkast, som kan kontrolleres med medicin mod kvalme og ringe i øret og høretab (kontrolleret med standsning af kemoterapien). De fleste patienter vil opleve mindst nogle diarre under ekstern strålebestråling, som kan kontrolleres med oral medicin og diætændringer. Mindre hyppigt kan patienter klage over blære-eller urinrørsirritation, som kan kontrolleres med phenasopyridinhydrochlorid eller antispasmodik efter urinalyse, og urinkultur har udelukket en urinvejskomplikation. Komplikationer fra brachyterapi er mindre almindelige, men inkluderer livmoderperforering, vaginal laceration og tromboemboliske hændelser.

sene komplikationer fra strålebehandling involverer endetarmen, blæren eller tyndtarmen. Samlede skøn over risikoen for større komplikationer ved strålebehandling ligger normalt mellem 5-15%. De fleste alvorlige gastrointestinale komplikationer forekommer med de første 3 år, mens den gennemsnitlige tid til indtræden af større urinvejskomplikationer har tendens til at være noget længere end det. De mest almindelige alvorlige sene komplikationer involverer blødning fra blæren eller endetarmen. Risikoen for at udvikle hæmaturi eller hæmatokesi, der var alvorlig nok til at kræve transfusion, var 2,6% og 0.7% på 5 år i en stor serie fra M. D. Anderson Cancer Center. Den samlede risiko for at udvikle en gastrointestinal eller urinfistel var 1,7% efter 5 år med en øget risiko for patienter, der gennemgik adjuverende hysterektomi eller transperitoneal lymfadenektomi før behandling.

risikoen for tarmobstruktion er stærkt korreleret med et antal patientkarakteristika, herunder patienters størrelse (tyndere patienter har en højere risiko for komplikationer), historie med bækkeninfektion, rygehistorie har også bækkenstrålingsdoser, der er højere end 50 Gy. Patienter behandlet med stråling for livmoderhalscarcinom har tendens til at have forskellige grader af atrofi, telangiectasis eller ardannelse i den øverste tredjedel af vagina. Mild til moderat apikal vaginal ulceration eller nekrose forekommer hos 5-10% af patienterne behandlet med livmoderhalskræft. Den sande forekomst af vaginal forkortelse er ukendt; imidlertid er alvorlig forkortelse mere almindelig hos postmenopausale patienter, patienter, der er mindre seksuelt aktive og patienter med mere avanceret sygdom ved præsentation.

alle kvinder, der behandles med endelig strålebehandling til bækkenet, gennemgår overgangsalderen, medmindre æggestokkene er transponeret og er ude af det udstrålede felt. Derfor vil de gennemgå alle komplikationer af overgangsalderen, herunder hot flashes, humørsvingninger, nedsat libido, vaginal tørhed og nedsat knogletæthed. Undersøgelser har rapporteret en forekomst på 3-10% af spontane knoglefrakturer i det behandlede felt.

C. hvilke andre terapier er nyttige til at reducere komplikationer?

generelt reducerer højere energistrålingskilder og anvendelse af intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT) komplikationer. Forsøg på at undgå at bruge stråling efter laparotomi er også nyttigt til forebyggelse af komplikationer. Behandlinger af komplikationer varierer afhængigt af, hvornår komplikationerne opstår. Under behandlingen komplikationer er normalt på grund af kemoterapi eller ekstern stråle strålebehandling. For kvalme / opkastning på grund af ugentlig cisplatin, bør et antiemetikum anvendes rutinemæssigt, da det er bedre at forhindre, så vent på, at kvalme opstår. Ondansetron eller dets ækvivalenter er gode antiemetika til at begynde med.

diætændring med reduktion i fiber samt loperomid eller diphenoksylat/atrophin hjælper med at kontrollere diarre, der normalt opstår ved at starte i 3.til 4. uge af ekstern strålestrålebehandling. Phenasopyridhydrochlorid eller enhver antispasmodik vil hjælpe med urinfrekvens og brænding. Patienter, der ryger, bør kraftigt tilskynde til at stoppe for at hjælpe med at reducere deres risiko for komplikation og tilbagefald af sygdomme, og rygestopprogrammer bør anbefales til patienter.

efter behandling bør præmenopausale kvinder overvejes for erstatningshormoner (en kombination af østrogen og progestin) for at hjælpe med menopausale syndromer samt for at reducere risikoen for osteoporose. Østrogen vaginal creme hjælper med at helbrede vagina efter strålebehandling og vil også hjælpe med vaginal tørhed. Alle kvinder bør tage multi-vitaminer samt calcium og D-vitamin for at forhindre osteoporose. Vaginale dilatatorer, der anvendes regelmæssigt (mindst to gange om ugen) og/eller regelmæssigt samleje, hjælper med at reducere risikoen for vaginal forkortelse samt dyspareuni.

A. Hvad ville du fortælle patient og familie om prognosen?

Cervical carcinoma er en meget helbredelig sygdom, hvis den findes tidligt og behandles korrekt. Målet med behandling med en kombination af ekstern strålebehandling, kemoterapi og brachyterapi er at helbrede patienten. Hærdningshastigheden er afhængig af FIGO-Stadium, tumorstørrelse, nodal involvering, histologi, klasse og patientrelaterede faktorer samt kvaliteten og længden af behandlingen.

patienter med FIGO Stadium IB2-sygdom har 5-årige overlevelsesrater, der spænder fra 70-90%, afhængigt af sygdommens størrelse. Eifel og kolleger rapporterede 5-årige sygdomsspecifikke overlevelsesrater på 90%, 86% og 67% hos patienter med stadium Ib-tumorer med cervikale diametre på henholdsvis mindre end 4 cm, 4-4, 9 cm og 5 cm eller mere. De 5-årige overlevelsesrater for patienter med stadium IIA-sygdom varierer fra 70-85%, og ligesom overlevelsesrater for patienter med stadium IB2-sygdom er overlevelsesraterne meget afhængige af tumorstørrelse.

femårige overlevelsesrater på 65-75%, 35-50% og 15-20% er rapporteret hos patienter med henholdsvis Stadium IIb, IIIB og IV tumorer behandlet med strålebehandling alene. Tilsætningen af platinholdige regimer kan yderligere forbedre lokal kontrol og overlevelse. Imidlertid forbliver både lokal kontrol og gentagelse af fjern sygdom almindelige problemer hos patienter med fase IIIB og IVA sygdom. Overlevelsesrater for patienter med positive para-aortaknuder er halvdelen af patienter med lignende sygdomsstadier uden para-aorta lymfeknudeinddragelse. Et øget antal positive noder og størrelsen af knuder påvirker også overlevelsen.

B. “Hvad hvis” scenarier

brachyterapi spiller en kritisk rolle i behandlingen af livmoderhalskræft. Flere undersøgelser har vist, at resultaterne forværres, hvis brachyterapi ikke anvendes. En nylig patterns of care-undersøgelse viste et fald i brugen af brachyterapi til behandling af livmoderhalskræft, især i ikke-akademiske centre. En anden nylig undersøgelse foretaget af Han et al, der viser et signifikant fald i brugen af brachyterapi til behandling af livmoderhalskræft, afslørede også, at patienter, der blev behandlet med kombineret ekstern stråle og brachyterapi, havde en signifikant bedre samlet overlevelse end dem, der blev behandlet med EBRT alene (henholdsvis 65% og 50%).

det er meget vigtigt, at patienter med lokalt avanceret livmoderhalskræft behandles med en kombination af kemoterapi/EBRT og brachyterapi for at opnå de bedste resultater, og patienter skal henvises til centre, der kan levere alle tre af disse behandlinger fagligt.

Fertilitetsbevarelse er en vigtig overvejelse hos unge patienter. Onco-fertilitetsrådgivning bør udføres, og disse patienter bør tilbydes muligheder såsom radikal trachelektomi for små tumorer begrænset til livmoderhalsen eller ægget eller embryofrysning eller ovarietransposition i tilfælde af mere avancerede tumorer.

opfølgning overvågning og terapi styring af gentagelser

patienter skal følges hver tredje måned efter behandling med pap smears i 2 år. Det anbefales at få en PET/CT 3-6 måneder efter behandlingen. Efter 2 år anbefales det, at patienter følges hver 6.måned i yderligere 3 år og derefter årligt resten af deres liv. Pap-udstrygninger og bækkenundersøgelser anbefales ved hvert opfølgende besøg. Yderligere billeddannelse anbefales afhængigt af symptomer. Terapi til tilbagevendende sygdom diskuteres i kapitlet til behandling af tilbagevendende sygdom.

hvad er beviset for specifikke ledelses-og behandlingsanbefalinger?

Eifel, PJ, Jhingran, A, Atkinson, HN. “Korrelation af rygehistorie og andre patientkarakteristika med store komplikationer af bækkenstrålebehandling for livmoderhalskræft”. J Clin Oncol. vol. 20. 2002. s. 3651-7. (En af de få undersøgelser, der viser de langsigtede bivirkninger af strålebehandling, herunder satser og årsager.)

Eifel, PJ, vinter, K, Morris, M. “Bekkenbestråling med samtidig kemoterapi versus bækken-og para-aorta-bestråling til højrisiko livmoderhalskræft: en opdatering af strålebehandling oncology group trial (RTOG) 90-01”. J Clin Oncol. vol. 22. 2004. s. 872-80. (Et af de pivotale kemoradiationsforsøg – dette er en opdatering af det oprindelige forsøg.)

Vale, C, Tierney, JF, Stuart, LA. “Reduktion af usikkerheder om virkningerne af kemoradioterapi for livmoderhalskræft: en systematisk gennemgang og metaanalyse af individuelle patientdata fra 18 randomiserede forsøg”. J Clin Oncol. vol. 26. 2008. s. 5802-12. En metaanalyse af alle kemoradiationsforsøg, der viser, at kemoradiationsterapi er gavnlig til behandling af lokalt avanceret livmoderhalskræft; fordelen er dog ikke så høj som forventet i fase IIIB-patienter.)

nøgler,, HM, Bundy, BN, Stehman, FB. “Cisplatin, stråling og adjuverende hysterektomi for voluminøst Stadium Ib cervikal carcinom”. Ny Engl J Med. vol. 340. 1999. s. 1154-61. (En anden vigtig artikel til at vise chemoRT var bedre end strålebehandling alene. Også i denne artikel øgede tilføjelse af hysterektomi ikke overlevelsen.)

Potter, r, Georg, P, Dimopoulos , JC. “Klinisk resultat af protokolbaseret billede (MRI) styret adaptiv brachyterapi kombineret med 3D-konform strålebehandling med eller uden kemoterapi hos patienter med lokalt avanceret livmoderhalskræft”. Radiother Oncol. vol. 100. 2011. s. 116-23. (En af de første artikler, der viser fordelen ved image=baseret brachyterapi.)

Han, K, Milosevic, M, Flyes, A. “tendenser i udnyttelsen af brachyterapi i livmoderhalskræft i USA”. Int J Radiat Oncol Biol Phys. vol. 87. 2013. s. 111-9. (Nylig undersøgelse, der viser et fald i brugen af brachyterapi til behandling af livmoderhalskræft med et fald i overlevelse hos patienter, som det ikke blev brugt i.)

Landoni, F, Maneo, A, Colombo, A. “Randomiseret undersøgelse af radikal kirurgi versus strålebehandling for stadium Ib-IIA livmoderhalskræft”. Lancet. vol. 350. 1997. s. 535-40. (Et centralt papir til behandling af patienter med stadium IB2 cervikal carcinom.)

Grigsby, PV, Siegel, BA, Dehdashti, F. “lymfeknude iscenesættelse af positronemissionstomografi hos patienter med carcinom i livmoderhalsen”. J Clin Oncol. vol. 19. 2001. s. 3745-9. (Første papir, der virkelig viser fordelene ved brugen af PET i iscenesættelse og behandling af livmoderhalscarcinom.)

Fyles, a, Keane, TJ, Barton, M. “Virkningerne af behandlingsvarighed i lokal kontrol af livmoderhalscancer”. Radiother Oncol. vol. 25. 1992. s. 273-9. (En af flere undersøgelser, der viser, at behandlingstiden er så vigtig i behandlingen af livmoderhalscarcinom.)