Chirale lægemidler
i de sidste år har der været et stigende antal chirale nye kemiske enheder (NCEs), der kommer ind i lægemiddelvirksomhedernes rørledning. De fleste af disse NCEs indeholder kun et asymmetrisk center, så to enantiomerer af lægemidlet er teoretisk tilgængelige. Det er velkendt, at nogle gange kun en af enantiomererne har en terapeutisk virkning, mens den anden kan have en helt anden effekt, slet ingen effekt eller endda have uønskede bivirkninger. Den fortsatte interesse i at udvikle rene chirale lægemidler øger udviklingen af nye asymmetriske syntesemetoder, men nogle gange er fokus på denne udvikling skyer eller endda forsømmer fælles metoder.
Chiral Drugs
denne forsømmelse kommer fra en række årsager, herunder videnskabelige og marketingkomponenter, men nogle gange også uvidenhed om fine punkter i udviklingen af kommercielle lægemidler. En kendt tendens i de seneste år har været markedsføring enkelt enantiomerer af kendte racemiske blandinger, med store salgssucceser som escitalopram (1) og esomeprasol (2); men fra dette punkt er ideen om asymmetrisk syntese en nøgle, væsentlig komponent i lægemiddelopdagelsesprocessen fra begyndelsen udvidet. Imidlertid er der tre muligheder for at opnå den ønskede enantiomer af en forbindelse: for det første enantioselektiv syntese af forbindelsen; for det andet chiral præparativ HPLC; og for det tredje en klassisk racemisk opløsning af blandingen.
selvom den bedste løsning fra det økonomiske synspunkt kan være den asymmetriske syntese, giver udvikling af asymmetriske metoder normalt mening for projektets udviklingsstadier, hvor omkostninger er alt, det tager tid og kræfter. Der er lagt stor vægt på udvikling af asymmetriske homogene katalysatorer og biokatalysatorer, men til de prækliniske forsøg er der hurtigt brug for batcher på hundreder af gram enantiomerisk ren forbindelse, et problem, som udviklingen står over for hver dag.
nogle yderligere punkter skal overvejes, når man afbalancerer en asymmetrisk syntese vs. en racemisk syntese:
1. Det kan være bedre at prøve begge enantiomerer først. Generelt er det vigtigere at evaluere begge enantiomerer klinisk og overveje kun at udvikle en, når begge enantiomerer er farmakologisk aktive, men adskiller sig markant i styrke, specificitet eller maksimal effekt, end når en isomer i det væsentlige er inert.’ (3)
2. Fra regulatorisk synspunkt bør begge enantiomerer testes: For at evaluere farmakokinetikken for en enkelt enantiomer eller blanding af enantiomerer bør producenterne udvikle kvantitative analyser for individuelle enantiomerer i In vivo-prøver tidligt i lægemiddeludviklingen. Dette vil muliggøre vurdering af potentialet for interkonversion og absorption, distribution, biotransformation og udskillelsesprofil (ADBE) for de enkelte isomerer.'(3)
3. Det er ikke altid muligt at forberede begge enantiomerer med en asymmetrisk syntese, specielt i biokatalyse. Dvs. enantiomer, men der er ingen anti-ensyme (eller et andet andet), der gør den anden enantiomer.
4. Udvikling af enklere metoder, der opfattes som mindre udfordrende og/eller endda teknologisk forældede, kan tjene til at blokere mulige udfordringer fra konkurrenter og forlænge et lægemiddels levetid. (4)
Chiral præparativ HPCL er en fremragende løsning på de prækliniske stadier, da det gør både rene enantiomerer til indledende aktivitet og toksikologiske analyser, men er normalt for dyrt til at blive brugt i fremstillingen, selvom der er undtagelser som escitalopram. (5)
endelig anvender den racemiske opløsningsproces den racemiske blanding som råmateriale til en krystallisationsproces, hvor der indføres en chiral adjuvans, et salt af den ønskede enantiomer adskilt og den enkelte enantiomer frigivet. Selvom denne proces giver væk mindst halvdelen af råmaterialet, udvikles det hurtigt, gør produktet med god kemisk og optisk renhed, og det er billigt. Det er en populær metode, og mange lægemidler fremstilles gennem en racemisk opløsningsproces.
som studiesag henvendte en af vores klienter sig til os med en anmodning om at udvikle en racemisk opløsningsmetode til en lovende præklinisk kandidat. Indledende analyser viste, at enantiomer s præsenterede bedre aktivitet end R. chiralitet kom fra en dimethylamino-del introduceret ved hjælp af en aminativ reduktion af en keton. Vi fik detaljerne om en ligetil rute i to trin, i betragtning af at den nødvendige byggesten til koblingen også blev leveret. En metode til enantioselektiv syntese af forbindelsen blev udviklet, men for at dække intellektuelle ejendomskrav og muliggøre en hurtigere levering af større partier af enantiomerisk ren forbindelse til de kommende forsøg var en klassisk racemisk opløsning påkrævet. Vi anvendte design af eksperiment (DoE) principper, paralleliseringsteknikker og analytiske færdigheder til problemet og tilbød vores klient om otte uger ikke en, men to løsninger med en bredere vifte af betingelser for at træffe et valg.
som konklusion har hvert alternativ fordele og ulemper. Ikke kun omkostninger skal overvejes, men tidspres, teknologisk gennemførlighed og dækning af vigtige intellektuelle ejendomsproblemer, når produktet står over for reguleringsfaserne.
(1) Escitalopram er en enkelt enantiomer af Citalopram.
(2) er den eneste enantiomer af Omeprasol (en generisk nu).
(3) FDA: udvikling af nye stereoisomere lægemidler (se FDA site)
(4) Drug and Therapeutics Bulletin 2006, 44, 73-77. (5) fremstillet af Lundbeck ved hjælp af simuleret bevægelig Sengekromatografi.
