Choriocapillaris tab i avanceret aldersrelateret makuladegeneration
abstrakt
formålet med denne gennemgang er at opsummere den aktuelle viden om choriocapillaris tab i avanceret alder makuladegeneration (AMD). Flere histopatologiske undersøgelser i dyremodeller og menneskelige øjne havde vist, at choriocapillaris-tætheden falder med alderen. Imidlertid er rollen som choriocapillaris-tab stadig uklar i AMD og dets avancerede former, enten choroidal neovaskularisering (CNV) eller geografisk atrofi (GA). Nogle forfattere har antaget, at choriocapillaris-tab kan gå forud for åbenlyst nethindepigmentepitelatrofi. Andre har antaget, at aflejring af komplementkomplekser på og omkring choriocapillaris kunne relateres til det vævstab, der blev observeret i den tidlige AMD. Udviklingen af billeddannelsesmetoder, såsom optisk kohærens tomografi angiografi (OCTA), har ført til en bedre forståelse af underliggende fysiopatologiske mekanismer i AMD. OCTA viste atrofi af choriocapillaris under og uden for regionen af fotoreceptorer og RPE-tab i overensstemmelse med tidligere histopatologiske undersøgelser. Udviklingen af OCTA-teknologi antyder, at CNV ser ud til at stamme fra regioner med alvorlig choriocapillaris-ændring. Der er gjort betydelige fremskridt i forståelsen af udvikling og progression af GA og CNV. In vivo undersøgelse af choriocapillaris ved hjælp af OCTA kan føre til ny indsigt relateret til underliggende sygdomsmekanismer i AMD.
1. Introduktion
en vigtig biologisk funktion af choriocapillaris er at levere ilt og metabolitter til RPE og ydre neurosensoriske nethinde, hvilket udgør den eneste vej til metabolisk udveksling i nethinden inden for det foveale avaskulære område. Denne rute er også ansvarlig for at fjerne og genbruge affaldet fra den neurosensoriske nethinde .
aldring er en kompleks multifaktoriel proces, der fører til ultrastrukturelle ændringer i nethindepigmentepitelet (RPE), Bruchs membran og choriocapillaris . Elektronmikroskopi har vist, at alderen human Bruchs membran har abnormiteter, der er analoge med det, der blev observeret i beskrivende og eksperimentelle undersøgelser af human systemisk vaskulær aldring og åreforkalkning . Normale aldringsændringer i choriocapillaris er blevet beskrevet i eksperimentelle musemodeller såvel som menneskelige øjne , herunder ultrastrukturel skade på endotelcellerne og choriocapillaris atrofi . Interessant nok er glomerulus af nyre et sammenligningsorgan for RPE-Bruchs membrankompleks på grund af deres fælles biologiske funktioner af filtrering og molekylære ligheder i deres kældermembraner. Nogle af disse aldringsændringer i øjet kan sammenlignes med renale tubulære epitelcelleændringer forbundet med akut interstitiel nefritis og akut tubulær nekrose . Ramrattan og kolleger viste i en morfometrisk undersøgelse af 95 uparrede normale menneskelige aldrende øjne, at tætheden af choriocapillaris falder med alderen . Choriocapillaris endotelcellefenestrationstab blev også observeret ved siden af store ydre kollagene lagaflejringer, men ikke med isolerede choriocapillaris kældermembranændringer, hvilket kan være et tegn på cytotoksisk skade i menneskelige aldrende øjne med aldersrelateret makuladegeneration .
2. Choriocapillaris i GA
Avanceret ikke-eksudativ aldersrelateret makuladegeneration (AMD) er kendetegnet ved drusen, pigmentforandringer og eventuelt tab af fotoreceptorer, RPE og choriocapillaris i en tydelig geografisk atrofi (GA) læsion. Selvom der er gjort betydelige fremskridt i forståelsen af risikofaktorer forbundet med udvikling og progression af AMD og GA, er choriocapillaris tabs rolle stadig uklar. Mens RPE-tab er kendetegnende for GA-læsioner, har nogle forfattere for nylig antaget, at fotoreceptortab eller choriocapillaris-tab kan gå forud for den åbenlyse RPE-atrofi .
omfattende eksperimentelle og genetiske beviser antyder en vigtig rolle for den alternative komplementvej i udviklingen af AMD og GA . Det er blevet antaget, at aflejring af komplementbanekomplekser på og omkring choriocapillaris kunne relateres til choriocapillaris-tabet observeret siden tidlig AMD, korrelerer med overflod og størrelse af drusen . Mullins og kolleger undersøgte, om øjne fra donorer med en højrisikogenotype forbundet med komplementgenpolymorfisme udviste ændrede niveauer af membranangrebskompleks (MAC) i choroid sammenlignet med øjne med en genotype med lav risiko. Disse forfattere viste, at øjne fra donorer med højrisikogenotype havde 69% højere niveauer af MAC end lavrisikokontroller, uafhængigt af kliniske tegn på AMD. Deres resultater giver bevis for, at komplement-relaterede genotyper med høj risiko kan påvirke AMD-risikoen ved øget deponering af MAC omkring den aldrende choriocapillaris .
denne samme gruppe vurderede overflod af MAC i normale aldrende øjne, tidlige AMD og avancerede AMD-donorøjne. Disse forfattere fandt ud af, at prøver fra dem med AMD havde variable, men signifikant højere niveauer af MAC end enten aldersmatchede kontroløjne eller yngre øjne. Ved hjælp af MAC-immunofluorescens fandt de, at i øjne med tidlig AMD var små hårde drusen næsten altid mærket med anti-MAC-antistof. I modsætning til yngre øjne og ældre kontroløjne, udvidelse af det mac-reaktive domæne strakte sig ofte ind i den ydre choroid. I den aldrende makula var MAC overvejende lokaliseret til det ydre aspekt af Bruchs membran og i ekstracellulært domæne omkring choriocapillaris. I øjne med GA var MAC til stede i choriocapillaris uden for områder med rpe og fotoreceptortab i et mønster svarende til det, der blev set i tidlig AMD, skønt reaktivitet på ydre karvægge var mere bemærkelsesværdig i øjne med GA. I områder med omfattende atrofi var intensiteten af immunoreaktivitet ved choriocapillaris/Bruchs membrangrænseflade lavere end andre steder, skønt et moderat niveau af anti-MAC-mærkning viste sig at vedvare, selv når RPE, fotoreceptor og choriocapillaris-tab var fuldstændigt .
med henblik på en bedre forståelse af Mac-akkumulering i choroid og andre aldrende væv studerede Cherco og kolleger overflod af MAC på tværs af flere humane væv. De konkluderede, at selektiv akkumulering af MAC i choriocapillaris er en plausibel forklaring på det faktum, at personer med højrisikogenotyper Udvikler AMD snarere end en række ekstraokulære sygdomme. Choroid ser ud til at være et “hot spot” til Mac-deponering .
Keng og kolleger beskriver virkningerne af komplementeksponering på choroidale endotelceller i et system, der modellerer nogle aspekter af AMD. Deres resultater indikerer, at når choriocapillaris udsættes for MAC, er choroidale endotelceller modtagelige for komplementmedieret cytolyse på en koncentrations-og dosisafhængig måde .
Seddon og kolleger antog, baseret på en histopatologisk undersøgelse, at RPE-atrofi kan gå forud for choriocapillaris-tab i GA. De observerede imidlertid også, at choriocapillaris-tab forekom i fravær af RPE-atrofi hos Få øjne med tidlig AMD .
3. OCTA dokumenterer Choriocapillaris i GA
optisk kohærens tomografi (OCT) er en vigtig billeddannelsesmodalitet i evalueringen og håndteringen af chorioretinale sygdomme, hvilket tillader ikke-invasiv optisk rekonstruktion af anatomien baseret på reflekteret lys. På trods af OCT ‘ s evne til at afbilde in vivo-strukturer med opløsning, der nærmer sig histologisk sektion, er det grundlæggende begrænset i den detaljerede dokumentation af fundus mikrovaskulatur .
for at visualisere chorioretinal vaskulatur uden behov for intravenøst farvestof er der udviklet flere OCT-baserede angiografi-teknologier til en tredimensionel vaskulær kortlægning af mikrocirkulationen . OCT angiografi (OCTA) er en ny billeddannelsesmodalitet, der anvender billeddannelse af bevægelseskontrast til højopløselige, tætte volumetriske datasæt, der genererer angiografiske billeder ikke-invasivt. OCTA beregner decorrelationssignalet, baseret på forskel i den tilbagespredte OCT-signalintensitet eller amplitude mellem sekventielle OCT-scanninger taget nøjagtigt det samme sted, for at generere et blodstrømskort . OCTA kræver højere billedhastigheder end strukturel OCT, fordi den får gentagne B-scanninger på hver retinal placering. Derudover kræves sofistikerede algoritmer også for at styre billedartefakter, hvilket sikrer, at de resulterende OCTA-billeder repræsenterer strengt blodcellernes bevægelse i chorioretinale blodkar .
Octa ‘ s dynamiske rækkevidde er begrænset i kommercielt tilgængelige enheder, så der er en langsomst detekterbar strømning og en hurtigst skelnelig strømning. Blod, der strømmer under den langsomste detekterbare strøm, producerer dekorrelationssignaler, der ikke kan adskilles fra systemstøj og derfor ikke kan påvises med den aktuelt tilgængelige teknologi. Blod flyder hurtigere end den hurtigste skelne strøm producerer lignende indretningforhold og kan derfor ikke skelnes fra hinanden .
på trods af de nuværende begrænsninger giver OCTA en unik mulighed for in vivo vurdering af choriocapillaris. Hos patienter med GA viste OCTA med fejet kildeteknologi atrofi af choriocapillaris under regionen af fotoreceptor og RPE-tab i overensstemmelse med tidligere histopatologiske undersøgelser . I nogle tilfælde choriocapillaris ændringer på OCTA og histopatologi relateret til nedsat strømning og frafald blev fundet strækker sig ud over margenerne for GA eller mellem diskrete områder af GA . I andre tilfælde var choriocapillaris-ændringer på OCTA imidlertid groft justeret med grænserne for GA-læsionen på fundus-billeddannelse .
Choi og kolleger brugte ultrahigh-speed fejet kilde OCTA og variabel interscan time analysis (VISTA) algoritme til at vurdere choriocapillaris ændringer hos patienter med GA. Selvom VISTA har evnen til at skifte området nedad for de påviselige strømningshastigheder, fremhævede disse forfattere stadig nogle udfordringer i fortolkningen af OCTA-billeder. Et lavt dekorrelationssignal kan observeres på grund af et fuldstændigt fravær af strømning og vaskulatur, sekundært til ægte vaskulær atrofi. Imidlertid kan et lavt dekorrelationssignal også observeres på grund af langsom blodgennemstrømning, men intakt vaskulatur, kun sekundært til strømningsnedsættelse. Samlet repræsenterer atrofi og strømningsnedsættelse forskellige typer choriocapillaris-ændringer. I samme undersøgelse blev OCTA med VISTA brugt til at studere choriocapillaris strømningsændringer ud over margenerne af GA (Figur 1); OCTA blev også brugt til at identificere choroidal neovaskularisering (CNV) i to tilfælde, der ikke er diagnosticeret med andre billeddannelsesmetoder .
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
4. Choriocapillaris i neovaskulær AMD
med hensyn til choriocapillaris rolle i neovaskulær AMD analyserede McLeod og kolleger tre øjne efter døden, der korrelerede med okulær medicinsk historie og demografiske oplysninger som tilgængelige og sammenlignede dem med kontroløjne. Procentdelen af RPE-dækning og vaskulært område af choriocapillaris i regionerne 1 mm uden for CNV var 95,9% liter .Henholdsvis 8% og 39,6%, hvilket svarer til 15,9%. Faldet i choriocapillaris vaskulært område var tydeligt langt ud over det submakulære område og i et tilfælde udvidet perifert 10 mm fra CNV til Ækvatorial choroid. Sammenlignet med alderen kontroløjne blev det procentvise vaskulære område i regionerne 1 mm uden for CNV signifikant reduceret, hvilket afspejler tabet af sammenkoblede kapillærsegmenter i disse regioner. Der var ingen signifikant forskel i kardiametre mellem de gamle kontroløjne og de levedygtige kapillærer i neovaskulære AMD-øjne 1 mm uden for CNV-området . Biesemeier og kolleger analyserede også postmortem øjne med neovaskulær AMD og fandt ud af, at choriocapillaris var hårdt ramt. Efter deres mening modvirkes tabet af choriocapillaris i neovaskulær AMD ved dannelse og vækst af nye blodkar . I 2016 spekulerede Seddon og kolleger på, at hypoksisk RPE som følge af nedsat blodforsyning kunne opregulere produktionen af vaskulær endotelvækstfaktor, hvilket giver stimulansen til neovaskulær sygdom . Ifølge Dryja antyder disse fund, at abnormiteter i choriocapillaris kan gå forud for piercing af Bruchs membran i måneder eller år .
5. OCTA dokumenterer Choriocapillaris i neovaskulær AMD
Moult og kolleger studerede CNV-læsioner og den underliggende choriocapillaris hos patienter med neovaskulær AMD ved hjælp af en ultrahøj hastighed fejet kilde OCTA. De kunne visualisere 16 af 17 øjne med aktiv CNV, svarende til 94% følsomhed til CNV-detektion sammenlignet med standard fluoresceinangiografi. I alle disse 16 øjne syntes CNV at stamme fra regioner med alvorlig choriocapillaris-ændring. Disse forfattere observerede også, at CNV-læsioner i 14 af disse øjne var omgivet af en region med alvorlig choriocapillaris-ændring (figur 2) . Disse fund bekræfter, hvad McLeod og kolleger fandt i deres undersøgelse, der analyserede øjne efter døden .
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
i 2014 analyserede Jia og kolleger choroidale ændringer i AMD-øjne ved hjælp af OCTA og observerede, at dybe choroidale kar i alle tilfælde var lettere at opdage end i kontroltilfælde; de antog, at dette kunne skyldes tab af choriocapillaris forbundet med AMD. De fandt også fraværet af choriocapillaris i nogle områder omkring CNV-læsioner .
6. Konklusion
der er gjort betydelige fremskridt i forståelsen af risikofaktorer forbundet med udvikling og progression af avanceret AMD, enten GA eller CNV. Ikke desto mindre er de nøjagtige underliggende mekanismer for vævsskade stadig ukendt, og sekvensen af begivenheder, der involverer fotoreceptorer, rpe og choriocapillaris tab, er stadig et spørgsmål om debat. Patologiske ændringer af Bruchs membran, karvægge og ekstracellulære aflejringer skal også overvejes. I denne sammenhæng kan In vivo-undersøgelse af choriocapillaris ved hjælp af OCTA føre til ny indsigt relateret til underliggende sygdomsmekanismer i AMD og kan afklare rollen som choriocapillaris-tab i denne synstruende sygdom.
interessekonflikter
Eric M. Moult har intellektuel ejendomsret relateret til variabel interscan tidsanalyse. James G. Fujimoto har royalties fra intellektuel ejendomsret ejet af Massachusetts Institute of Technology og licenseret til Carl Meditec og Optovue og har aktieoptioner med Optovue. Nadia K. Vaheed er konsulent for Optovue. Daniela Ferrara er ansat hos Genentech Inc., Lager / Aktieoptioner, Roche.
anerkendelser
Nadia K. Vaheed modtog forskningsstøtte fra Carl Seiss Meditec, Topcon og Nidek.
