Cirkulerende Tumor-Dna en ny Generation af Kræftbiomarkører
Månedens Genomfremgang
cirkulerende tumor-DNA: en ny generation af kræftbiomarkører
af Elisabeth Burke, Ph. D.
intramurale postdoktor, Nhgri
i mange år har forskere været på jagt efter at identificere en ikke-invasiv kræftbiomarkør – et biologisk molekyle, der findes i blodet, der indikerer tilstedeværelsen af sygdom. Deres håb var, at det ville give en mere effektiv og patientvenlig metode til påvisning, overvågning og behandling af kræft. På grund af kræftens natur har det imidlertid vist sig at være en ganske udfordring at identificere en effektiv biomarkør.
nu, med de nylige fremskridt inden for sekventeringsteknologi, er der fundet en løsning. Et stort antal kræftgenomsekventeringsundersøgelser har samlet identificeret de genetiske ændringer, der får menneskelige tumorer til at vokse og udvikle sig. Som et resultat af deres fund har forskere opdaget, at stort set alle kræftformer bærer somatiske DNA-mutationer. I modsætning til arvelige mutationer, der overføres fra forælder til barn og er til stede i hver celle i kroppen, dannes somatiske mutationer i DNA fra individuelle celler i løbet af en persons liv. Fordi disse somatiske mutationer kun er til stede i tumorcelle-DNA, giver de en ekstremt specifik biomarkør, der kan detekteres og spores.
selvom en tumor i sig selv er den største kilde til tumor-DNA, er det invasivt, risikabelt og ofte ikke muligt at erhverve DNA gennem en biopsi. Heldigvis har forskere opdaget, at døende tumorceller frigiver små stykker af deres DNA i blodbanen. Disse stykker kaldes cellefri cirkulerende tumor-DNA (ctDNA). Februar ‘ s Genome Advance of the Month beskriver en ny undersøgelse, der blev offentliggjort i 19. februar 2014, udgaven af Science Translational Medicine, som undersøger potentialet ved screening af ctDNA for somatiske mutationer som en måde at opdage og følge udviklingen af en patients tumor.
forskerholdet begyndte med at identificere mindst en somatisk mutation til stede i tumorer hos 187 patienter med 17 forskellige typer avanceret kræft. For at gøre dette brugte de en differentieret tilgang til hver patient: de startede med at sekvensere flere gener, der ofte blev muteret i kræft, og hvis der ikke blev fundet nogen mutation, udvidede de deres søgning og sekventerede alle de proteinkodende regioner i genomet eller hele genomet selv. CtDNA til stede i patienternes blod blev derefter undersøgt for den specifikke somatiske mutation identificeret i deres tumor. Forskerne var i stand til at opdage ctDNA somatisk mutation for 82 procent af patienterne med metastatiske tumorer uden for hjernen. Til sammenligning havde 55 procent af patienterne med tidlige stadier af kræft påviselige niveauer af ctDNA-mutationer i deres blod.
fra disse fund opdagede de, at procentdelen af patienter med påviselige niveauer af ctDNA i deres blod korrelerede med kræftstadiet. Mens kun 47 procent af patienterne med fase i-kræft havde påviselig ctDNA, var procentdelen af patienter med Fase II -, III-og IV-kræft henholdsvis 55, 69 og 82 procent. Desuden fandt forskerne, at koncentrationen af ctDNA i blod steg, da kræftstadiet steg. Dette antyder, at simpelthen måling af niveauet af ctDNA i en patients blod kunne bruges i fremtiden som en måde at bestemme, hvor avanceret deres kræft er. Faktisk, da forskerne målte ctDNA-koncentrationen hos 206 kolorektale kræftpatienter, så de, at patienter med lavere blodniveauer af ctDNA levede signifikant længere end dem med højere niveauer af ctDNA.
ud over dets potentielle rolle som detektions-og prognostisk metode blev ctDNA også evalueret som en måde at overvåge tumorprogression og teste, om en patients tumor ville reagere på målrettede lægemiddelbehandlinger. Forskerne undersøgte ctDNA til stede i blodet af 24 kolorektale kræftpatienter, hvis tumorer først havde reageret på en specifik genmålrettet terapi, men derefter skred frem, mens de stadig blev behandlet. Patienternes ctDNA blev screenet for mutationer både før og efter behandlingen. Forskerne fandt nye somatiske mutationer, der forhindrer lægemidlet i at virke dannet under patientens behandling. Fordi patienterne så et indledende tumorrespons på lægemidlet, antyder dette, at lægemidlet oprindeligt var effektivt til at dræbe tumorceller, men at dannelsen af de nye mutationer forhindrede lægemidlet i at fortsætte med at arbejde. Denne værdifulde information vil indikere for læger, at patienternes tumorer ikke længere er lydhøre, og at forskellig behandling er nødvendig.
forfatterne af denne undersøgelse viste, at ctDNA-test kunne anvendes på alle stadier af kræftpatientpleje. De viste, at ctDNA påvises i de fleste typer kræft i både tidlige og avancerede stadier, hvilket antyder, at det kunne bruges som en effektiv screeningsmetode for de fleste patienter. En måling af niveauerne af ctDNA i blod kan også bruges til hurtigt at estimere en patients stadium af kræft og overlevelseschancer. Endelig udstillede forfatterne nytten af ctDNA til overvågning af tumors respons på behandling og bestemmelse af, hvilke lægemidler der kan være effektive i fremtiden.
samlet set synes ctDNA at være en yderst effektiv og fordelagtig biomarkør. Fordi det findes i blodet, giver det en ikke-invasiv og dermed mindre risikabel alternativ metode til gentagne tumorbiopsier til overvågning af tumorprogression. Mens yderligere undersøgelser skal udføres, før den når klinikken, viser beviset i denne undersøgelse ctDNA ‘ s enorme potentiale til at forbedre den tidlige påvisning og behandling af kræft.
læs artiklen
Bettegod C, Sausen M, Leary RJ, Kinde I, vil Y, Agraval N, Bartlett BR, vil H, Luber B, Alani RM, Antonarakis ES, Bardelli a, Brem H, Cameron JL, Lee CC, Fecher LA, Gallia GL, Gibbs P, Le D, Giuntoli RL, Goggins M, Hogarty MD, holdhoff m, Hong s, Jiao y, Juhl HH, Kim JJ, Siravegna g, Laheru da, Lauricella C, lim m, Lipson ej, Marie SK, Netto GJ, Oliner KS, Olivi a, Olsson L, Riggins GL, Sartore-Bianchi A, Schmidt K, Shih i, Oba-Shinjo SM, Siena s, Theodorescu D, tie J, Harkins TT, Veronese s, Vang t, cl, træ ld, Hing D, bu RH, vu j, Allen PJ, Schmidt CM, Choti MA, Velkulescu VE, Vu, Vogelstein B, Papadopoulos N, Diasa LA. Påvisning af cirkulerende Tumor – DNA i tidlige og sene stadier af humane maligniteter. Sci. Transl. Med, 6 (224): ra24. 2014.
øverst på siden
sidst opdateret: 3. juli 2014
