CIRT

CHICAGO, IL—lavdosis methotreksat, et uspecifikt antiinflammatorisk middel, der anvendes til behandling af reumatoid arthritis og andre autoimmune lidelser, undlod at forhindre kardiovaskulære hændelser blandt patienter med en tidligere MI eller multivessel koronararteriesygdom, ifølge resultaterne af en National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI)-sponsoreret undersøgelse.

Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT), præsenteret på American Heart Association 2018 Scientific Sessions og offentliggjort samtidigt i Ny England Journal of Medicine, eliminerer sandsynligvis methotreksat som en billig mulighed til behandling af resterende inflammatorisk risiko blandt patienter, der får baggrundsstatinbehandling. Faktisk havde metotreksat ingen effekt på interleukin-1-kur, interleukin-6 eller C-reaktivt protein (CRP) niveauer, alle markører for inflammation.

resultaterne står i kontrast til det tidligere offentliggjorte CANTOS-forsøg, en undersøgelse, der viste behandling med canakinumab, et fuldt humant monoklonalt antistof, der specifikt neutraliserer interleukin-1-kar, reducerede risikoen for kardiovaskulære hændelser, når de blev føjet til optimal medicinsk behandling.

“de to forsøg—CANTOS og CIRT—blev designet parallelt og løb parallelt,” sagde Paul Ridker, MD (Brigham and kvinders Hospital, Boston, MA), der ledede begge undersøgelser, til TCTMD. “Dengang håbede vi at have to gynger af flagermus. Med en, et meget smalt spektrum målrettet antiinflammatorisk—det var naturligvis CANTOS-men vi vidste ikke for 8 eller 9 år siden, om vores fornemmelse om biologien var korrekt eller ej. Så vi ønskede også at have en anden sving af flagermus ved hjælp af en generisk, billig, bredspektret antiinflammatorisk, der er velkendt for at være klinisk effektiv, i det mindste for reumatoid arthritis.”

Ridker betragter CANTOS som en” proof-of-concept ” – undersøgelse og betragter CIRT som en meget informativ neutral undersøgelse. Uden nogen fordel observeret med metotreksat, forskere kan komme ind på den passende biologiske vej til fremtidig antiinflammatorisk lægemiddeludvikling.

” jeg formoder, at det ville have været rart, hvis lavdosismetotreksat alene havde været effektivt, men ved ikke at have nogen indflydelse på begivenhederne og slet ikke have nogen indflydelse på den nu beviste vej, vil jeg sige, at vi tager de to forsøg sammen, og vi har en direkte vej til fremtiden,” sagde Ridker. “Når vi taler om resterende inflammatorisk risiko, ved vi nu, at vi taler om resterende risiko i denne interleukin-1-kur til interleukin-6-vej, som tilfældigvis er den vej, der øger CRP. Det er meget nyttige oplysninger.”

Daniel Soffer, MD (Penn Medicine, Philadelphia, PA), som ikke var involveret i nogen af undersøgelserne, forbliver” bullish ” på målretning mod betændelse for at reducere resterende risiko for hjerte-kar-sygdom på trods af data fra CIRT.

” medmindre vores model er helt forkert-modellen af: aterosklerose har betændelse i kernen i det, vi tror foregår—jeg synes, det er bare et spørgsmål om at finde ud af forskellige værktøjer og gøre dem økonomisk levedygtige terapeutiske midler,” sagde Soffer. “Jeg tror, vi vil være i stand til at forbedre de kliniske resultater, når vi bevæger os fremad. Og jeg kan forestille mig at behandle patienter med LDL-kolesterolniveauer på 30 mg/dL, mens jeg også målretter mod CRP eller betændelse.”

CIRT stoppede for Nytteløshed

hos CIRT randomiserede efterforskere patienter med tidligere MI eller multivessel koronararteriesygdom ud over type 2-diabetes eller metabolisk syndrom til lavdosis methotreksat (15-20 mg) eller matchende placebo. Forsøget blev stoppet af data and Safety Monitoring Board for nytteløshed efter en median på 2,3 år, på hvilket tidspunkt 4.786 af de 6.158 kvalificerede patienter havde afsluttet indkøringsfasen og blev randomiseret til behandling. Gennemsnitsalderen for patienter var 66 år, 19% var kvinder og 22% identificeret som ikke-hvid eller latinamerikansk. Mere end 60% af patienterne kvalificerede sig til forsøget med en tidligere MI.

med hensyn til det oprindelige primære endepunkt kunne brugen af metotreksat ikke reducere risikoen for ikke-dødelig MI, ikke-dødelig slagtilfælde eller kardiovaskulær død (HR 1,01; 95% CI 0,82-1,25). I Januar 2018, baseret på en gennemgang af NHLBI og et uafhængigt panel, blev det primære endepunkt udvidet til at omfatte indlæggelse for ustabil angina, der førte til akut revaskularisering. Formålet med det udvidede endepunkt var at give større statistisk effekt med en mindre samlet stikprøvestørrelse. Selv med det udvidede endepunkt blev forsøget imidlertid stoppet for nytteløshed (HR 0,96; 95% CI 0,79-1,16). Der var ingen behandlingseffekt på nogen af de sekundære endepunkter.

der var signifikant flere bivirkninger med methotreksat, men ingen forskel i risikoen for alvorlig infektion, gastrointestinale lidelser, neurologiske lidelser eller blødning sammenlignet med placebo. Det var forbundet med en højere forekomst af ikke-basalcellekræft i huden.

“der var intet, der var uventet eller frygteligt bekymrende, og jeg synes, det er vigtigt for fremtiden for inflammatoriske hæmmere i ateroskleroserummet,” sagde Ridker. “Hvis du rammer den rigtige vej, er den klinisk effektiv, og begge disse veje medførte ikke nogen af den toksicitet, som mange mennesker var bekymrede for. Jeg tror, at fremtiden er ret lys for inflammationsinhibitorer.”

i modsætning hertil sagde Sanjay Kaul, MD (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA), der erkendte, at CANTOS flyttede nålen fremad for den inflammatoriske hypotese, at der stadig er stor tvivl om fremtiden, især i lyset af de skuffende CIRT-resultater.

“der er masser af eksperimentelle og prækliniske beviser, der understøtter den inflammatoriske hypotese, men når man ser på interventionelle beviser, vil jeg sige, at før CANTOS var overvægten af data ikke understøttet den inflammatoriske hypotese,” fortalte Kaul TCTMD. For eksempel undersøgelser, der testede inhibitorer af lipoproteinassocieret phospholipase A2, såsom stabilitet, SOLID-TIMI 52 og VISTA-16, kunne alle ikke have indflydelse på kliniske resultater. Derudover viste adskillige undersøgelser, der blev offentliggjort gennem årene, tegn på skade med Coks2-hæmmere, steroider og endda med anakinra, en interleukin-1-receptorantagonist testet i den lille fase II MRC-ILA hjerteundersøgelse.

“vi har flere beviser, der viser, at når vi forsøger at undertrykke den inflammatoriske vej, er vi ikke i stand til at replikere resultaterne vist i de eksperimentelle undersøgelser, der viser, at betændelse kan være involveret,” sagde Kaul. “Som en person, der ikke er tæt involveret i de inflammatoriske studier, er mit perspektiv, at der i balance er mere negative data end positive data.”

lavdosis colchicin (LoDoCo)-undersøgelsen, der testede det antiinflammatoriske lægemiddel til sekundær forebyggelse af kardiovaskulære hændelser hos 532 patienter, var lovende, men der var en høj grad af gastrointestinal intolerance over for colchicin, sagde Kaul. Colchicin testes i øjeblikket i meget større undersøgelse af patienter med stabil koronararteriesygdom, og Kaul mener, at LoDoCo 2 er den “tynde tråd”, hvorpå den inflammatoriske hypotese hænger.

går efter patienter med betændelse

taler med TCTMD påpegede Ridker, at trods begge forsøg, der testede antiinflammatoriske midler, var CIRT og CANTOS helt forskellige. Vigtigst er det, at CIRT ikke omfattede patienter med omfattende betændelse. Faktisk var CRP-niveauer med høj følsomhed ved baseline kun 1,53 mg/L hos patienter, der blev behandlet med methotreksat.

Subodh Verma, MD (University of Toronto, Canada), en af CIRT-efterforskerne, sagde, at betændelseshypotesen forbliver levedygtig, og at den understøttes af vaskulær biologiforskning, der viser, at betændelse spiller en vigtig rolle i udviklingen af åreforkalkning.

” på overfladen kan folk se på CIRT og sige, at det var neutralt til gavn, men når man ser nøje, er det tydeligt, at befolkningen af rekrutterede patienter ikke havde resterende inflammatorisk risiko,” fortalte Verma TCTMD. “Fordi de ikke havde resterende betændelse eller tegn på betændelse, er det svært at forvente, at en antiinflammatorisk behandling virker. Det er i skarp kontrast til CANTOS-undersøgelsen, som kun krævede, at patienter blev udvalgt og randomiseret, hvis de havde tegn på betændelse. CIRT er en stor negativ kontrol, der dybest set antyder, at hvis du ikke har betændelse, fungerer metotreksat ikke.”

i fremtidige kliniske forsøg, der tester inhibitorer af inflammation, vil det være vigtigt at måle CRP eller andre biomarkører for at sikre, at patienter med betændelse rekrutteres, sagde Verma. Soffer foreslog endda, at CIRT ikke helt sætter en stopper for at teste lavdosis methotreksat til forebyggelse af kardiovaskulære hændelser.

“hvis vi skulle gentage undersøgelsen, men denne gang gøre forhøjet CRP til en del af inklusionskriterierne, ville jeg ikke være helt pessimistisk over den potentielle fordel ved methotreksat,” sagde Soffer.

til TCTMD forklarede Ridker, at når CIRT og CANTOS blev designet, valgte de bevidst patienter med stabil hjerte—kar—sygdom-i modsætning til ACS-patienter, blandt hvilke betændelse kan være mere udbredt-fordi der var en bekymring, kunne en antiinflammatorisk forringe sårheling. Hos STEMI-patienter kunne for eksempel de antiinflammatoriske midler teoretisk forringe sårheling og resultere i myokardiebrud, hvilket effektivt ville afslutte begge forsøg. De havde håbet, at de ved at inkludere patienter med type 2-diabetes eller metabolisk syndrom ville fange en patientpopulation, der kunne drage fordel af antiinflammatorisk behandling.

fremadrettet med antiinflammatoriske midler

på sin side mener Kaul også, at den inflammatoriske hypotese forbliver forsvarlig, men nævnte Validering “indebærer, at målretningen af molekyler involveret i betændelse reducerer kardiovaskulær risiko.”Med denne seneste undersøgelse” ser vi på flere null-beviser, og CIRT styrker mit synspunkt,” observerede han.

fremadrettet sagde Kaul, at der er behov for terapeutiske muligheder for ikke at være omkostningsbegrænsende. Canakinumab, som blev godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) til behandling af sjældne inflammatoriske lidelser, koster $16.000 pr. FDA afviste for nylig en kardiovaskulær indikation for canakinumab, selvom Novartis kun søgte en indikation for patienter, der reagerede på terapi (dem med CRP-niveauer under behandling mindre end 2 mg/L).

til TCTMD sagde Ridker, at interleukin-1-kursen til interleukin-6-stien, som specifikt er målrettet af canakinumab, understøttes ikke kun af CANTOS, men også Mendelske randomiseringsdata. Der er også omfattende biologisk forskning, der viser, at interleukin-6 niveauer er forudsigelige for kardiovaskulær risiko.

“lige så vigtigt har vi allerede agenter opstrøms og nedstrøms fra interleukin-1-kurshæmning,” sagde Ridker. “Hvis du går opstrøms, er du ved NLRP3 inflammasome, og der er flere potentielle oralt tilgængelige lægemidler under udvikling som NLRP3-hæmmere. Det er ret spændende, for i modsætning til et monoklonalt antistof ville disse lægemidler være relativt billige.”Derudover er der FDA-godkendte interleukin-6-hæmmere, og selvom de er dyrere, ville de også være potentielle muligheder.

“vi har nu en meget god fornemmelse af, at det rigtige mål bevæger sig fremad,” sagde Ridker. “Det er den biologiske sejr af,” sagde Ridker.