Claudin familie af proteiner og kræft: En oversigt
abstrakt
stramme kryds er den apikale celle-celleadhæsion, der regulerer paracellulær permeabilitet og er kritisk for epitelcellepolaritet. Molekylær arkitektur af tæt kryds er blevet undersøgt grundigt, hvilket har bekræftet, at claudin-familien af proteiner er integreret komponent i tæt kryds. Tab af celle-celleadhæsion er centralt for den cellulære transformation og erhvervelse af metastatisk potentiale; imidlertid spiller rollen som claudin – familien af proteiner i en række patofysiologiske begivenheder, herunder udvikling af humant karcinom, først nu begynder at blive forstået. Flere claudin mouse knockout-modeller er blevet genereret, og mangfoldigheden af observerede fænotyper viser tydeligt deres vigtige roller i opretholdelsen af vævsintegritet i forskellige organer og antyder, at claudiner også deltager i andre cellulære sammenhænge end stramme kryds. Mekanismerne for claudin-regulering og deres nøjagtige roller i normal fysiologi og sygdom bliver belyst, men der er stadig meget arbejde, der skal gøres. I denne gennemgang har vi diskuteret den konceptuelle ramme vedrørende claudiner og deres potentielle implikation i kræft. Vi forudser, at de næste mange år sandsynligvis vil være vidne til et boom i vores forståelse af claudins potentielle rolle i reguleringen af tumorigenese, som igen kan give nye tilgange til den målrettede terapi.
1. Introduktion
genetiske ændringer i forskellige gener, der er ansvarlige for vedligeholdelsen af den normale epitelfænotype, er kommet frem som en væsentlig årsag til dereguleringen af normal epitelfysiologi det er imidlertid veletableret, at genetiske mutationer er korreleret med forskellige miljømæssige stimuli. Derudover betragtes direkte eksponering for forskellige miljøcarcinogener som en af de mest sandsynlige kilder til inducerende neoplasi. Generelt er pattedyrslegemet meget selektivt i sin absorberende opførsel, som reguleres af størrelse såvel som ladning af de molekyler, som kroppen udsættes for. Stramme kryds, den mest apikale celle-celleadhæsion, på grund af deres cellulære placering er ansvarlige for dette valg, og enhver kvalitativ eller kvantitativ deregulering af TJ-egenskaberne kan potentielt ændre den normale ligevægt, der opretholdes, hvilket resulterer i unormal cellulær fysiologi. Den normale regulering af vækstfaktorreceptoraktivering på grund af differentiel fordeling af receptoren og de respektive ligander kan også kompromitteres på grund af uregelmæssige stramme kryds . Forstyrrelse af tæt forbindelsesbarrierefunktion og ændringer i permeabilitetsegenskaber har vist sig at være forbundet med en række patologiske tilstande, såsom nyresygdomme, inflammatorisk tarmsygdom, lungeødem, diarre og gulsot . Korrekte celle-celle-og celle-ekstracellulære matricerinteraktioner er essentielle for normal funktion af en epitelcelle, og det er kendt, at forskellige celleadhæsionsproteiner såsom E-cadherin,- catenin eller 1-inetgrin udfører funktioner, der er forskellige fra deres normale celleadhæsionsfunktion ved tab af normale celle-celle-eller celle-ECM-adhæsioner . En lignende hypotese kunne postuleres for proteinerne, der danner de stramme kryds, hvilket sandsynligvis kunne spille en central rolle i den neoplastiske proces via kobling af det ekstracellulære miljø til intracellulære signalveje og cytoskelettet. I denne henseende binder so-1, et stramt knudeprotein, med Y-boks transkriptionsfaktoren, der har vist sig at øge celleproliferationen og mindske differentieringen . For nylig viste Symplekin, endnu en transkriptionsfaktor, at øge tumorigeniciteten af tyktarmskræftcellerne gennem opreguleringen af claudin-2 og SONAB . Det er vigtigt, at TSO – 1 og SONAB er lokaliseret ved det stramme kryds i differentierede og polariserede epitelceller, mens de translokeres til cellecytoplasma/kerne i proliferative eller dedifferentierede celler . I dette papir, vi vil opsummere den aktuelle viden om rollen som tæt kryds med særlig vægt på claudin-familien af proteiner i kræft og potentiel årsag og virkning sammenhæng mellem ekspressionen af specifikke claudin-familiemedlemmer med tumorvækst og progression.
2. Tæt kryds og tumorigenese
stramme kryds (TJs) er de mest apikale intercellulære kryds i epitel-og endotelceller. De to hovedfunktioner, der er defineret for stramme kryds, er reguleringen af paracellulær permeabilitet gennem dens barrierefunktion og vedligeholdelse af cellepolaritet gennem hegnfunktionen . Disse overvejelser om polaritet, opdeling og barrierefunktion er grundlaget for en fascinerende udvikling inden for Biomedicin. Hegnfunktionen ved tæt kryds hjælper med at opretholde cellepolaritet og forhindrer således blanding af molekyler i den apikale membran med dem i den laterale membran. Der er visse tidspunkter inden for ethvert område af videnskabelig forskning, hvor man kan være vidne til et nyt koncept, der tager form og får accept. Inddragelsen af nedbrydning af epitelbarrierer i udviklingen af epithelial neoplasi er et sådant koncept i øjeblikket, der vinder accept og betydning, selvom det er vigtigt at nævne, at “rødderne” af dette koncept går mange år tilbage. Funktionen af tæt kryds, der er dybt involveret i kræftcellebiologi, er epithelial paracellulær permeabilitet og tab af cellepolaritet .
begrebet nedbrydning af epitelbarriere involverer de tre gensidigt indbyrdes forbundne elementer, der har vigtig overvejelse i neoplastisk vækst og udvikling: (i) som et resultat af cellepolaritet er funktionelle vækstfaktorreceptorer normalt placeret på den basal-laterale celleoverflade, der vender mod interstitiel væske og blodbanen; (ii) vækstfaktorproteiner (liganderne for disse receptorer) opdeles ofte ved meget høje koncentrationer i luminale væsker i epitelvæv; og (iii) tidligt i processen med neoplasi forekommer “forvrængninger” i TJs, således at relativt store opløste stoffer kan passere over epitelbarrierer, der normalt begrænser deres bevægelse, et fænomen man kan kalde “læsionslækage.”For eksempel i kolorektal cancer øges ekspression af claudin-2, der er korreleret med epitelpermeabilitet, mens ekspression af claudin-1 eller 7, der er korreleret med øget TER, enten er forkert lokaliseret eller formindskes . Konceptet har således udviklet sig, at TJ-forstyrrelse i premalignt neoplastisk væv kan øge sandsynligheden for, at det vil udvikle sig til et ærligt karcinom på grund af den kontinuerlige stimulering af celledeling af initierede (premaligne) celler, der følger nedbrydning af den naturlige barriere mellem vækstfaktorer og deres receptorer.
undersøgelser har vist , at de epitheliale stramme kryds er dynamiske strukturer og er underlagt modulering under ombygning af epitelvæv , sårreparation , betændelse og transformation til tumorer . Associeringen af unormal TJ-funktion og udvikling af epiteltumor er blevet foreslået af tidligere undersøgelser, der viser ændringer i TJ-strukturer af epitelcancer . In vitro-undersøgelser ved anvendelse af epitelcellelinjer viste, at monolag kan omdannes til flerlags polyplignende strukturer af onkogener , såsom K-ras, eller af phorbolester tumorpromotorer . Epitelial multilayering var forbundet med øget TJ – permeabilitet , aktivering af proteinkinase C-og phosphorylering af TJ-proteiner .
3. Claudins: Tight Junction Integral proteins
Tight junctions er komplekse cellulære enheder og har altid været undervurderet, især på grund af manglen på den nøjagtige viden om proteinerne, der udgør dem, og også på grund af vanskelighederne forbundet med etablering in vivo eller in vitro modeller for at bestemme de sande funktionelle egenskaber forbundet med disse proteiner. Selvom flere proteiner med forskellige biologiske funktioner, herunder tumorundertrykkere, såsom APC, PTEN eller cellepolaritetsproteiner, såsom Par-3, aPKC er lokaliseret ved det stramme knudepunkt, var det først i slutningen af 1980 ‘ erne, at biokemiske og immunolokaliseringsundersøgelser identificerede 225 kDa-proteinområdet occludens-1 (0-1) som det første polypeptid, der udelukkende var forbundet med TJ . 2 og 3, som er stærkt relateret til 1, blev identificeret senere . Imidlertid, genetiske manipulationsundersøgelser antydede, at familien af proteiner, selvom de er forbundet med TJ, ikke er TJ-integrerede proteiner. Immunolokalisering ved både lys-og elektronmikroskopi afslørede yderligere, at alle tre kendte Tso ‘ er (TSO-1, TSO-2 og Tso-3) udelukkende er placeret ved den cytoplasmatiske overflade af TJs i umiddelbar nærhed af plasmamembranen og ikke i plasmamembranen. Siden da er et antal integrerede membranproteiner forbundet med TJ blevet identificeret i de senere år , herunder occludin , junctional adhæsion molecule (JAM) og claudin-familien af proteiner, som består af mindst 24 medlemmer (Figur 1). Syltetøj er immunoglobulin (ig)-lignende single-span transmembran molekyler og mediate-uafhængig adhæsion. De er koncentreret ved TJs såvel som AJs, ikke kun i polariserede epitel-og endotelceller, men også i hæmatopoietiske celler i alle slægter . Disse proteiner kan danne homodimerer eller heterodimerer for at producere parrede tråde mellem tilstødende celler og derved bestemme de karakteristiske permeabilitetsegenskaber af forskellige epitelvæv . Occludin med fire transmembrane domæner blev identificeret som det første TJ-specifikke integrerede membranprotein. Imidlertid, occludin-mangelfulde viscerale endodermceller bar stadig et veludviklet netværk af TJ-tråde, peger på eksistensen af endnu uidentificerede TJ-specifikke integrerede membranproteiner .
skematisk præsentation af tæt knudepunkt mellem epitelcellerne og paracellulær transport. Nedre del repræsenterer stramme junction tråde og interaktion af deres vigtigste komponenter.
brug af den samme leverfraktion anvendt til at identificere occludin, og ved hjælp af en saccharose tringradient, et enkelt 22 kDa-bånd blev opdaget som et formodet nyt TJ-integreret protein. Peptidsekventering afslørede to proteiner i dette bånd, der efterfølgende blev navngivet claudin 1 og 2 . Navnet claudin stammer fra det latinske ord “claudere”, hvilket betyder at lukke. Nu, resultatet af flere undersøgelser siden den første opdagelse af claudin-1 og -2, har fastslået, at claudin-familien af proteiner er de vigtigste integrerede membranproteiner, der danner rygraden i stramme kryds . Claudin-familien består af 24 kendte transmembranproteiner, der udviser forskellige vævs – og udviklingsspecifikke fordelingsmønstre . De opdages i både epitel-og endotelceller og danner et kompleks med occludin og/eller syltetøj . Claudiner koder for 20-27 kDa-proteiner med fire transmembrane domæner, to ekstracellulære sløjfer, hvor den første er signifikant længere end den anden og en kort carboksyl intracellulær hale (figur 2). De sidste aminosyrer i denne hale er stærkt konserverede inden for familien og udgør bindingsmotiver: claudins 1-9 og 17 S/TYV, claudins 10 og 15 AYV, claudin 11 AHV, claudin 12 HTT, claudin 13 LDV, claudins 14, 18 og 20 DYV, claudin 16 TRV og claudin 19 DRV. Gennem disse motiver er claudiner knyttet til TJ-PD, der indeholder proteiner so-1, SO-2 , SO-3, PATJ og MUPP1 . En række andre cytosoliske og nukleare proteiner, der inkluderer regulatoriske proteiner Rab3b, Rab13, tumorundertrykkere som PTEN, transkriptionsfaktorer som f .eks. Disse interaktioner antyder, at stramme kryds ud over at fungere som barrierer for paracellulær strømning af opløste stoffer kan spille en vigtig rolle i reguleringen af andre cellefunktioner, såsom proliferation og tumorundertrykkelse. For eksempel fører mutation i CLDN14 til ikke-syndromisk recessiv døvhed, og det muterede CLDN16-gen er blevet forbundet med arvelig hypomagnesæmi . Mus, der mangler claudin11 (også kendt som Occludin Sertoli Protein) har vist fraværet af TJ-tråde i myelinark af oligodendrocytter og Sertoli-celler i testiklerne . De viser mandlig sterilitet såvel som forsinkede aksonale ledningshastigheder i centralnervesystemet. Imidlertid, nye detaljer fra et boom af undersøgelser relateret til claudinerne i kræft har impliceret claudin-familiemedlemmer i en bred vifte af kræft hos mennesker og på en vævsspecifik måde.
skematisk repræsentation af claudins struktur. Claudiner er transmembrane proteiner med domæner 1 til 4 (TMD-1, TMD-2, TMD-3 og TMD-4) og ekstracellulære sløjfer repræsenterer lovende mål for terapi. – COOH terminal af claudins indeholder PD-bindende domæne, som gennemgår posttranskriptionel modifikation, der er vigtig for signaltransduktion.
4. Claudiner og kræft
siden deres opdagelse udvides litteraturen om status for claudiner i forskellige kræftformer konstant, og i modsætning til den generelle tanke om, at claudins-ekspression ville falde under tumorigenese, da stramme kryds går tabt under cellulær transformation, synes claudins-ekspression at ændre sig på en vævsspecifik måde. Tan et al. har vist, at ekspressionen og fordelingen af claudin-1 er forbundet med celledissociationsstatus i bugspytkirtelkræftceller gennem mitogenaktiveret proteinkinase 2-Aktivering. I modsætning hertil har claudin-7 vist sig at være nedsat i invasive duktale carcinomer , hoved-og halskræft og metastatisk brystkræft . På den anden side er Claudin-3 og -4 ofte forhøjet i forskellige kræftformer, herunder pancreasduktalt adenocarcinom, prostata, livmoder, ovariecancer og brystkræft, mens hepatocellulære og nyrekarcinomer udtrykte lavere niveauer af claudiner-4 og -5 . Mens, lavere ekspression af claudin-2 blev også set i bryst-og prostatacarcinomer, udtryk for claudin-1 og claudin-7, der ikke kunne påvises i normalt cervikal pladepitel, steg i den cervikale neoplasi . Spændende, nylige undersøgelser har vist, at ekspression af visse claudiner, især claudin-1 og claudin-4, øges under metastase og genetisk hæmning af deres ekspression, har en dybtgående virkning på kræftcellernes metastatiske evner, dog på en vævsspecifik måde . I tabel 1 har vi opsummeret status for udtrykket af claudin-familiemedlemmer i forskellige kræftformer. Intuitivt kan den mekanisme, hvormed nedsat claudin-udtryk kan føre til den kompromitterede TJ-funktion og dermed neoplasi er let at forstå, men hvordan øget claudin-udtryk bidrager til neoplastisk progression, som beskrevet her og af andre, er mindre klar. En plausibel mekanisme er, at opregulering eller afvigende vævsekspression af visse claudiner kan bidrage til neoplasi ved direkte at ændre TJ struktur og funktion. Desuden postuleres det, at claudiner også kan påvirke cellesignalveje. Claudin-proteiner er sandsynligvis involveret i signalveje via bindingsdomæner til TSO-1 ved deres carboksyl-Terminal . Cellecelleadhæsionsproteiner er kendt for at spille en vigtig rolle i cellulær transformation, når de forskydes fra deres normale membranlokalisering og kan tjene som onkogent molekyle. De bedst studerede molekyler er-catenin, som selvom tjener som cellecelleadhæsionsmolekyler, når de udtrykkes i sin normale cellulære lokalisering,-catenin bliver onkogen . En lignende funktionel heterogenitet kunne postuleres for claudiner, men der er behov for yderligere undersøgelser for at understøtte en sådan forestilling.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
i denne henseende har vi for nylig demonstreret biologisk betydning af ændret claudin-1-ekspression i tyktarmskræftceller. En stigning i claudin-1-ekspression blev observeret i humant primært koloncarcinom og metastaseprøver og i cellelinjerne afledt af primære og metastatiske tumorer sammenlignet med deres normale modstykker . Et vigtigt fund i vores undersøgelse var den nukleare lokalisering af claudin-1 i en signifikant delmængde af tyktarmskræftprøver, især blandt delmængden af levermetastatiske læsioner. Nuklear lokalisering af flere celleforbindelsesproteiner (- catenin, TSO-1, TSO-2) er kendt for at være korreleret med onkogen transformation og celleproliferation . Som nævnt ovenfor spiller-Catenin en velkarakteriseret dobbelt rolle i celleadhæsion (membran lokaliseret) og i signaltransduktion (cytoplasmatisk og nuklear), der fører til epithelcelletransformation. Desuden inducerer mutanter af TJ-proteinet so-1, der ikke længere lokaliseres ved plasmamembranen, en dramatisk epitel-mesenkymal overgang (EMT) af Madin-Darby canine nyre i-celler . Tilsvarende inducerede genetiske manipulationer af claudin-1-ekspression i koloncancercellelinjer ændringer i cellulær fænotype med strukturelle og funktionelle ændringer i markører for epitel-mesenkymal overgang (EMT) og havde signifikante virkninger på væksten af fremmedgjorte tumorer og metastase hos athymiske mus. Især regulering af E-cadherin-ekspression og– catenin/Tcf-signalering opstod som en af den potentielle mekanisme, der ligger til grund for claudin-1-afhængige ændringer og antydede derved komplekst samspil mellem forskellige celle-celle adhæsionsmolekyler . Der er akkumulerende beviser for, at reguleringen af genekspression af stramme knudeproteiner ved hjælp af signalvejen er en del af en mekanisme, der er essentiel for differentieringen af epitelceller, som er ubalanceret i onkogen transformation. Desuden kan vnt-afhængig signaltransduktion være en måde at påvirke barrierefunktion på, som i det væsentlige bestemmes af de epiteliale stramme kryds. I de senere år har et antal komponenter, der findes i krydskomplekser af polariserede epitelceller, vist sig at have signalfunktioner involveret i cellevækst og differentiering . Aktivering af vnt-vejen fører til stabilisering af-catenin, som efterfølgende translokerer ind i cellekernen og regulerer genekspression i forbindelse med lymfoidforstærkerfaktoren (LEF)/t-cellefaktoren (TCF) familie af transkriptionsfaktorer . LEF / TCF er nukleare effektorer af den vingeløse signalvej, som er involveret i reguleringen af cellens skæbne, differentiering og polarisering . Mutationer i genet for adenomatøs polyposis coli (APC) tumorundertrykkende protein stabiliserer-catenin og formodes at være afgørende begivenheder i onkogen transformation af tarmepitelceller, som kan udvikle sig til adenomer og carcinomer . Udtryk af specifikke claudin – familiemedlemmer kan reguleres ved hjælp af signalvej. Claudin – 1 og claudin-2 er vist at være målgener reguleret af-catenin signalering . Ikke kun faldt ekspression af claudin-1 signifikant som reaktion på reduktionen af intracellulær-catenin ved adenovirus-medieret overførsel af vildtype APC til de APC-mangelfulde tyktarmskræftceller, men også to formodede tcf4-bindingselementer i 5′ flankerende region af claudin-1 blev bekræftet at være ansvarlige for at aktivere dens transkription . Endvidere binder nukleare effektorer af vnt-signalvejen direkte til claudin-2-promotorregionen og forbedrer derved claudin-2-promotoraktiviteten. De demonstrerede yderligere en krydstale mellem signalvejen og CDK-relateret transkriptionsaktivering med hensyn til claudin-2 promotor-medieret genekspression . Dette antyder, at vnt-signalering direkte regulerer claudin – 2-promotoren via LEF-1/-catenin-komplekset og indirekte forbedrer claudin-2-genekspression ved transkriptionsaktivering af Cdks1. Det er vigtigt, at genekspression af en anden komponent i det stramme forbindelseskompleks, TSO-1, blev undertrykt efter forbigående ekspression af-catenin i humane koloncancercellelinjer med lav endogen-catenin, hvilket foreslås at bidrage til et tab af epitelpolarisering i neoplastiske celler . Endvidere er mutation af APC-genet (således-cateninaktivering og nuklear translokation) til stede i størstedelen af de humane kolorektale carcinomer . Det er yderligere interessant, at tyktarmscancerceller, der udtrykte claudin – 1 (HT29, S480 og S620) alle har mutationer i APC og har aktiveret-catenin/Tcf signalering. I modsætning hertil udtrykker RIE-og HCT116-celler vildtype APC, og ingen af cellelinjerne udtrykker påviselige niveauer af claudin-1 og indikerede således, at APC-protein kan regulere claudin-1-ekspression på-catenin/Tcf-afhængig/uafhængig måde. Lignende afhængighed af claudin – 1-ekspression i tyktarmskræftceller ved APC og-catenin-signalering blev også vist af andre . Metastase er et komplekst fænomen, der kræver en række specifikke trin, såsom nedsat vedhæftning, øget bevægelighed og invasion, proteolyse og modstand mod apoptose . Claudins udtryk øger migrationen / motiliteten som vist ved både Boyden chamber og sårhelende assays . Claudin – 5 fremmer behandling af pro-MMP-2 af MT1-MMP. Udtryk af claudin – 5 erstattede ikke kun TIMP-2 i pro-MMP-2-aktivering af MT1-MMP, men fremmede også aktivering af pro-MMP-2 medieret af alle MT-MMP ‘ er og MT1-MMP-mutanter, der mangler transmembrandomænet (DeltaMT1-MMP) . Stimulering af MT-MMP-medieret prommp-2-Aktivering rapporteres også med andre claudin-familiemedlemmer, herunder claudin-1, -2 og -3 . Aminosyresubstitutioner eller sletninger i ektodomænet af claudin-1 afskaffede denne stimulerende virkning, og direkte interaktion mellem claudin-1 og MT1-MMP og MMP-2 blev demonstreret ved anvendelse af immunudfældning. MT1 – MMP blev kolokaliseret med claudin-1 ikke kun ved cellecellegrænser, men også i andre dele af cellen . Det ser således ud til, at interaktion mellem MMP og claudiner kan spille en vigtig rolle i tumorigenese, invasion og metastase medieret af claudin-ekspression. I vores undersøgelser observerede vi, at overekspression af claudin-1 i tyktarmskræftceller øgede aktiviteten af både MMP-2 og MMP-9, mens hæmning af claudin-1 resulterede i et signifikant fald i MMP-9-aktivitet . Tilsvarende øgede overekspression af claudin-3 eller 4 i ovariepitelceller matricen metalloproteinase-2 (MMP-2) aktivitet .
Claudin udtryk og funktioner reguleres på flere niveauer og af forskellige mekanismer . Delokalisering af claudiner fra membran ser ud til at være almindelig blandt de transformerede celler . Konstitutiv aktivering af Ras eller Ras-medieret signalvej/s er et af de indledende trin under tumorigenese, der er årsagssammenhængende forbundet med neoplastisk transformation. I Ha-Ras, der overudtrykker mdck-celler, var tætte forbindelsesproteiner claudin-1, okkluderende og Tso-1 fraværende fra celle-cellekontaktstederne, men var til stede i cytoplasmaet . Inhibering af mek1-aktivitet rekrutterede alle tre proteiner til cellemembranen, hvilket førte til en gendannelse af den stramme forbindelsesbarrierefunktion i mdck-celler . Imidlertid påvirkede mek1-hæmning hverken mRNA-eller proteinniveauerne af claudin-1, occludin og/eller TSO-1 eller ændrede den subcellulære cytoplasmatiske fordeling af claudin-1 til at være mere membranspecifik . Yderligere har undersøgelser impliceret proteinkinase C i reguleringen af TJs gennem phorbolesterstimulering . Også PKA-afhængig regulering af TJs blev for nylig demonstreret. Claudin – 3 og -4 kan phosphoryleres i ovariecancerceller af PKA, en kinase, der ofte aktiveres i ovariecancer (figur 3). Desuden har modulering af MAP-Kinase-signalering specifikt erk 1/2 og P-P38 såvel som PI-3-Kinase dybtgående virkning på tæt krydsforsegling og claudin-ekspression . Tilsvarende kan lysinmangel proteinkinase 4 (VNK4) phosphorylere flere claudiner og øge paracellulær permeabilitet . De fleste claudinproteiner har formodede serin-og/eller threonin-phosphoryleringssteder i deres cytoplasmatiske carboksyterminale domæner. Konsekvenserne af den differentielle modulering, som disse kinaser medfører på disse claudiner, skal stadig bestemmes, men kan bidrage til ovarietumorigenese.
skematisk repræsentation af flere mekanismer, der er involveret i reguleringen af claudins udtryk og funktion. Brudte linjer angiver indirekte veje, og faste linjer repræsenterer direkte veje. Forkortelser: HDAC-Histondeacetylase; MAPKs-mitogenaktiverede proteinkinaser; RUNKS3-Runt – relateret transkriptionsfaktor 3; RÆVE1-Gaffelhovedkasse O-1; PAR3/PAR6 – partitionering defekt; PI3K-Phosphoinositid 3-kinaser; NF – ren B-nuklear faktor kappa-lyskædeforstærker af aktiverede B-celler.
Vækstfaktorreceptorer, der er vigtige i reguleringen af celleproliferation og overlevelse inklusive EGF -, HGF-og IGF-receptorer regulerer claudin-ekspression og cellulær distribution dog igen på celle/vævsspecifik måde . Derudover har nylige undersøgelser relateret til tarmbetændelse antydet roller af cytokiner inklusive TNF-, INF-, IL-13 i reguleringen af claudins ekspression .
Endocytisk genanvendelse af claudinproteiner er også en potentiel mekanisme for claudinregulering , og palmitoylering af disse proteiner har også vist sig at påvirke claudinproteinstabilitet. På transkriptionsniveau kan transkriptionsfaktorer såsom snegl , Cdks-2, HNF-og GATA-4 binde til promotorregionerne i forskellige claudin-gener og påvirke deres ekspression. Desuden har vi vist, at colonic claudin-1-udskrifter er reguleret af Smad-4, en kendt tumorundertrykker såvel som HDAC-hæmmere og understøtter således en kompleks regulering på flere niveauer .
5. Konklusion
uanset den forskellige kilde til kræftvækst og/eller heterogenitet blandt kræftpatienter med hensyn til kræften stammer fra den samme vævskilde, er det godt accepteret, at Epithelial til mesenkymal overgang (EMT) er en cellulær begivenhed, der er central for initiering og progression af tumorigenese. Dette rejser spørgsmålet: hvad har disse forskellige kræftformer til fælles? Det er vigtigt, at størstedelen af kræftrelaterede dødsfald skyldes kræft af epiteloprindelse og inkluderer kræft i tyktarmen, prostata, blære, lunge, spiserør, bryst, bugspytkirtel, æggestok og lever. Selvom deres differentierede egenskaber varierer, er de alle hovedsageligt sammensat af epitelceller, der har lignende grundlæggende træk, herunder polaritet og barrierefunktion. Så opstår spørgsmålet: hvad ligger til grund for de forskellige egenskaber og / eller respons på kræftbehandling mellem kræftformer stammer fra forskellige epitelorganer uanset lighederne mellem deres grundlæggende bygningsenheder og deres egenskaber? Cellecelleadhæsion svækkes eller går tabt under EMT-processen eller som dedifferentiering af epitelceller. En kritisk rolle af E-cadherin, hovedbestanddel af adherens junction, i reguleringen af EMT er kendt, men det hjælper ikke med at forstå mangfoldigheden/heterogeniteten blandt kræftformerne af epiteloprindelse. Det er vigtigt, at claudiner udtrykkes i epitelcellerne og på en vævsspecifik måde, og ændringer blandt claudin-familiemedlemmer i kræft følger vævsspecifikt og undertiden kontrasterende mønster. Dermed, claudin-familie af proteiner kan holde det potentielle signal til heterogeniteten blandt tumorer af epiteloprindelse og ud over at være nyttige markører kan også hjælpe med at give terapeutiske muligheder, der er egnede til specifik kræfttype.
anerkendelser
dette papir blev støttet af NIH-tilskud CA119005, CA124977 (P. B.) Og 5p50dk044757 og P30DK058406 pilotprojekter (A. B. Singh).
