clomiphen Versus Metformin til ægløsning induktion i polycystisk ovariesyndrom: vinderen er….

en 30-årig nulligravida kvinde præsenterer med hirsutisme, amenorrhea, fedme og infertilitet. Hun ønsker at blive gravid så hurtigt som muligt. Resultater ved fysisk undersøgelse inkluderer et blodtryk på 120/82 mm Hg, kropsmasseindeks (BMI) på 41 kg/m2 og taljeomkreds på 99 cm (39 tommer.). Hun har acanthosis nigricans, en Ferriman-Galge hirsutisme score på 13, og ingen virilisering. Hendes hysterosalpingogram og hendes partners sædanalyse er normale. En diagnose af polycystisk ovariesyndrom (PCOS) stilles.

vil du ordinere clomiphen eller Metformin til behandling af hendes anovulatoriske infertilitet?

PCOS og infertilitet er almindelige problemer, der rammer henholdsvis 6 og 8% af kvinder i reproduktiv alder (1, 2). Anovulation eller oligo-ægløsning er årsagen til infertilitet i omkring 25% af tilfældene (3). Til gengæld er PCOS den mest almindelige årsag til anovulatorisk infertilitet (4).

for kvinder med PCOS og infertilitet og en normal BMI omfatter den indledende tilgang til induktion af ægløsning valget af clomiphen eller metformin. De ovulationsinducerende egenskaber af clomiphen og metformin afspejler den underliggende patofysiologi af PCOS, hvor både reproduktionsakse abnormiteter (øget GnRH-pulsfrekvens og øget LH) (5) og metaboliske derangements (insulinresistens, metabolisk syndrom, overskydende visceral fedtaktivitet og endotelbetændelse) (6) bidrager til anovulation og infertilitet. Clomiphen forbedrer sandsynligvis ægløsning hos kvinder med PCOS ved delvist at blokere østradiol negativ feedback på FSH-sekretion, hvilket resulterer i øget hypofyse gonadotropinsekretion (7). Metformin forbedrer sandsynligvis ægløsning hos kvinder med PCOS ved at reducere glukoneogenese, forbedre insulinfølsomheden og reducere ovarie androgenproduktion (8, 9).

opdagelsen af, at metformin er effektiv til at inducere ægløsning hos kvinder med PCOS, repræsenterer et stort fremskridt inden for klinisk endokrinologi (10). Placebokontrollerede studier tyder tydeligt på, at metformin er bedre end placebo til at inducere ægløsning hos infertile kvinder med PCOS (11). En Cochrane-gennemgang af kliniske forsøg, der sammenlignede metformin vs. placebo for ægløsningsinduktion hos kvinder med PCOS, rapporterede, at metformin er mere effektivt end placebo til opnåelse af ægløsning med et odds–forhold på 3,9 (konfidensinterval 2,3-6,7). Forfatterne (11) af Cochrane-gennemgangen konkluderede, at metformin er en effektiv behandling af anovulation hos kvinder med PCOS, og “dets valg som førstelinjeagent synes berettiget, … “

den relative kliniske effekt af clomiphen vs. metformin forbliver kontroversiel. I den største head-to-head-undersøgelse af clomiphen vs. metformin, Legro et al. (12) rapporterede, at clomiphenbehandling resulterede i signifikant større levende fødselsrater end metformin (23 vs. 7%) (tabel 1). Positive træk ved dette forsøg inkluderer stor stikprøvestørrelse, flere centre, levende fødsel som et primært resultat, og National Institutes of Health sponsorering og koordinering. Forfatterne konkluderede, at clomiphen er bedre end metformin som førstelinjebehandling for infertilitet hos kvinder med PCOS.

en undtagelse fra den påståede overlegenhed af clomiphen over metformin er imidlertid, at ægløsning induceret med clomiphen er forbundet med en større hastighed af tvilling-og triplet-graviditet end metformin (12). Flerfoldsgraviditet resulterer i signifikant neonatal og maternel morbiditet og neonatal mortalitet (13). Hvis hovedmålet med infertilitetsbehandling er at opnå en singleton-drægtighed for alle graviditeter, er metformin bedre end clomiphen.

i modsætning til rapporten fra Legro et al. (12), rapporterer flere små undersøgelser, at behandling med clomiphen og metformin er forbundet med lignende ægløsning og graviditetsrater (14-16). For eksempel, i undersøgelsen rapporteret i dette nummer, Palomba et al. (14) rapporter, at 6 måneders behandling med clomiphen eller metformin resulterede i kumulative graviditetsrater på henholdsvis 49 og 63% (P = 0, 2). I denne undersøgelse blev clomiphen initieret med en standarddosis på 50 mg dagligt i 5 d med stigninger op til 250 mg dagligt i 5 d, hvis ægløsning ikke forekom. I modsætning hertil i undersøgelsen rapporteret af Legro et al. (12) var den maksimale dosis af clomiphen 150 mg dagligt i 5 d. i Palomba et al. (14) undersøgelse blev metformin administreret i en dosis på 850 mg to gange dagligt som en formulering med hurtig frigivelse, en dosis lidt lavere end måldosis på 2000 mg administreret som en formulering med forlænget frigivelse i Legro et al. (12) undersøgelse. I et klinisk forsøg tidligere rapporteret af Palomba et al. (15) havde nonobese kvinder med PCOS og infertilitet behandlet med metformin en større levende fødselsrate end dem, der blev behandlet med clomiphen (58 mod 19%). De forskellige resultater blandt disse kliniske studier er ikke blevet tilstrækkeligt forklaret. Patient heterogenitet, herunder forskelle i genotype, BMI og cirkulerende androgenniveauer, kan tegne sig for nogle af forskellene. Den gennemsnitlige BMI for forsøgspersonerne i undersøgelserne rapporteret af Palomba (14, 15) og Legro (12) et al. var meget forskellige: henholdsvis 27 og 36 kg/m2. Det er imidlertid usandsynligt, at en forskel i BMI er hovedårsagen til heterogeniteten i de rapporterede fund. I Legro et al. (12) undersøgelse, da resultaterne blev stratificeret af BMI, forblev clomiphen bedre end metformin på tværs af alle BMI-lag (tabel 1). Forskelle i genotype kan muligvis tegne sig for noget af heterogeniteten. Legro et al. (12) undersøgelsen omfattede emner fra en bred vifte af etniske og racemæssige baggrunde, mens Palomba et al. (14, 15) undersøgelser blev udført i en stort set homogen italiensk befolkning. En anden mulighed er, at der var signifikant heterogenitet i lægemiddeloverensstemmelse blandt forsøgspersonerne i de forskellige forsøg. De uoverensstemmende resultater fra disse forsøg forbliver forvirrende, men for det tidligere præsenterede emne er det sikkert at behandle en ufrugtbar patient med et BMI på 41 kg/m2 med nogen ægløsningsinducerende medicin?

fedmeepidemien øger forekomsten af kvinder med kombinationen af morbid fedme, anovulation og infertilitet. For den unge patient med sygelig fedme er øjeblikkelig ægløsningsinduktion med clomiphen eller metformin muligvis ikke den klogeste kliniske intervention. Overvægtige kvinder har øget risiko for mange negative graviditetsresultater, herunder medfødte misdannelser, svangerskabsdiabetes, makrosomi, præeklampsi og øget risiko for kejsersnit (17). Kvindens generelle helbred kan bedst forbedres ved først at gennemføre en endokrin evaluering for at vurdere patientens metaboliske status. Efter denne evaluering skal patienten ledes for at opnå en sundere vægt, inden han forsøger graviditet.

den endokrine oparbejdning skal omfatte en glukosetolerancetest for at vurdere patienten for tilstedeværelse af udiagnosticeret diabetes eller nedsat glukosetolerance (18). Af overvægtige kvinder med PCOS har 10% udiagnosticeret diabetes, og 35% har nedsat glukosetolerance (19). En fastende glukose alene er ikke tilstrækkelig følsom til at opdage kvinder med PCOS i fare for nedsat glukosetolerance (20). Imidlertid vil en fastende glukose med triglycerid og lipoprotein-kolesterolmålinger med høj densitet hjælpe med at bestemme, om patienten har det metaboliske syndrom. Hvis det er relevant, kan TSH -, prolactin-og androgenmålinger, f.eks. testosteron og dehydroepiandrosteronsulfat, være berettiget. Før ægløsningsinduktion kan genetisk rådgivning være nyttig til at vurdere patienten af de komplekse genetiske testmuligheder, der er tilgængelige både før og under graviditeten.

for den unge sygeligt overvægtige patient med anovulation og infertilitet kan 6 – til 18-måneders terapi med fokus på diæt og forbedring af metabolisk tilstand være den bedste tilgang, før ægløsning induceres med clomiphen eller metformin. Indledende pilotundersøgelser viser, at livsstilsændringer, herunder diæt (21), vægttabsmedicin (22) og, når det er relevant, bariatrisk kirurgi (23), Alle kan være nyttige til at opnå en sund vægt og forbedre metabolisk balance. Vægttab i området 15% kropsmasse har forbedret spontan ægløsning og graviditetsrater hos kvinder med PCOS (24). Vægttab forbedrer også effektiviteten af lægemidler, der inducerer ægløsning (25). For den tidligere beskrevne patient bør tilstedeværelsen af sygelig fedme udløse en samordnet indsats for at opnå en sund kropsvægt, inden der ordineres medicin til at inducere ægløsning. I stedet for at indlede ægløsningsinduktionsterapi med enten clomiphen eller metformin, skal patienten henvises til konsultation for en grundig vurdering af metabolisk status og udvikling af en vægttabsplan.

forkortelser

• BMI,

  kropsmasseindeks;

• PCOS,

  polycystisk ovariesyndrom.