Closapin og agranulocytose i Spanien: har vi en sikrere befolkning? En 5-årig hæmatologisk opfølgning / Revista de Psikatr Larra y Salud Mental (engelsk udgave)

introduktion

Closapin, en anden generation antipsykotisk, er den valgte behandling for patienter med ildfast schisofreni, da det har vist sig at være mere effektivt end andre eksisterende antipsykotika, både typiske og atypiske.1-7 opdaget i 1958 var det det første atypiske antipsykotika, der var effektivt til behandling af positive og negative schisofreniske symptomer,8,9 som ud over sin gunstige profil med hensyn til ekstrapyramidale bivirkninger skabte store forventninger i den videnskabelige og kliniske verden på det tidspunkt. Udviklingen og kommercialiseringen blev imidlertid afbrudt i 1975 på grund af oplysninger om patienter, der udviklede agranulocytose i Finland, mens de blev behandlet med closapin.8,10,11

i de senere år blev der udført undersøgelser med blodovervågning, der viste klinisk gunstige resultater.7,12 brugen af closapin blev godkendt af Food and Drug Administration (FDA) i 1990 som en eksklusiv behandling for patienter med resistent schisofreni, som også ville være underlagt streng blodovervågning. Siden da blev closapin gradvist genindført i 1993 under strenge betingelser fremsat af sundhedsministeriet, der forsikrede dets kontrollerede anvendelse ved at begrænse dets applikationer og håndhæve en streng kontrol af differentielle hvide blodlegemer, inden behandlingen påbegyndes, ugentligt i de første 18 uger og månedligt derefter (Fig. 1 og 2).

Figur 1.

antal hvide blodlegemer i de første 18 uger (n=231).

(0.12MB).

figur 2.

18 ugers optælling (n=231).

(0.28 MB).

forekomsten af agranulocytose og neutropeni viser markante variationer afhængigt af prøvestørrelsen og det sted, hvor undersøgelsen blev afsluttet.13 i opfølgningskohorterne med en større prøvestørrelse blev der observeret en incidens på henholdsvis ca.1% og 3% for agranulocytose og neutropeni.14-16 af agranulocytosesagerne optrådte 95% inden for de første 6 måneder af behandlingen, hvor risikoen var endnu større i de første 3 måneder.16 den nøjagtige mekanisme, hvormed closapin inducerer agranulocytose, er ikke helt klar. Der er tegn på, at det involverer en immunmedieret reaktion17, og at visse faktorer som etnicitet og alder hos de undersøgte populationer kunne gribe ind.14-16, 18-21 vi indså, hvor vigtigt dette lægemiddel er til behandling af resistente patienter, og hvor lidt data om risikoen for agranulocytose der er i vores befolkning. Derfor forberedte vi i et forsøg på at evaluere risikoen for at udvikle bloddyskrasier denne prospektive 5-årige opfølgning af en kohorte af patienter, der blev behandlet i Closapin-klinikken (tabel 1 og 2).

metoder og materialer

undersøgelsen involverer en kohorte af patienter, der behandles i Closapine Clinic of poliklinisk pleje ved Neuroscience Institute på hospitalet Cl Larsnico i Barcelona. Patienter opfyldte de kriterier, der er defineret af ICD-10 til diagnose af schisofreni, schisoaffektiv lidelse eller bipolar lidelse med psykotiske symptomer. På grund af deres modstand mod tidligere antipsykotisk behandling. Denne resistens defineres ved persistensen af psykotiske symptomer på trods af på hinanden følgende behandling med terapeutiske doser af 2 antipsykotika, administreret inden for 6 måneder efter hinanden; eller også ved intolerance over for behandling med andre antipsykotika på grund af alvorlige uønskede eller ubehandlede neurologiske reaktioner (ekstrapyramidale symptomer eller tardiv dyskinesi).

for disse patienter blev der udført et antal hvide blodlegemer og absolut neutrofiltal i henhold til gældende regler ugentligt i de første 18 ugers behandling og månedligt derefter.

plasmakoncentrationerne blev bestemt ved højtydende væskekromatografi i en undergruppe på 112 patienter. Vi inkluderede alle de patienter, der sluttede sig til undersøgelsen, efter at teknikken var tilgængelig i vores laboratorium i denne undergruppe.

med henvisning til blodevalueringerne betragtede vi som inklusionskriterier, at sagerne havde haft mindst 4 måneders opfølgning i vores center og ikke mindre end 24 måneders opfølgning for disse sager fra et andet center. De patienter, der begyndte behandling med closapin, før de regler, der dikterer opfølgningsproceduren, trådte i kraft, blev også inkluderet.22

med henblik på denne undersøgelse er definitionerne anvendt til leukopeni, neutropeni og agranulocytose de internationalt accepterede. Leukopeni blev defineret ved et antal hvide blodlegemer på mindre end 3 liter 109/L, og neutropeni var et neutrofiltal mellem 0,5 liter 109/L og 1,5 liter 109/L. agranulocytose blev defineret som et granulocyttal på mindre end 0,5 liter 109/L. Ligeledes var definitionerne af neutrofili og leukocytose et neutrofiltal på henholdsvis mindre end 7,5 liter 109/L og et antal hvide blodlegemer mindre end 11,5 liter 109/L. I denne undersøgelse blev tidskriteriet defineret som 3 på hinanden følgende unormale tællinger under den ugentlige opfølgning og 2 under den månedlige opfølgning.

til analyse af forskellene i neutrofile og hvide blodlegemer i de udførte bestemmelser, fra det indledende mål til følgende mål, blev variansanalyse anvendt til gentagne mål. For at bestemme de punkter, hvor der opstod signifikante forskelle, blev kontraster, der var a priori inden for emner, beregnet, idet hver bestemmelse blev sammenlignet med den oprindelige.

resultater

prøven bestod af 271 patienter, hvoraf 63,5% var mænd. Gennemsnitsalderen var 32,3 år (standardafvigelse 10,5) med et interval, der gik fra 18,2 til 78,7 år. De doser, der blev administreret af closapin under opfølgningen, var mellem 25 og 600 mg/dag. Den gennemsnitlige indgivne dosis var 227,6 mg/dag (SD 118,7), og medianen var 200 mg / dag.

plasmakoncentrationerne blev overvåget i en undergruppe på 112 patienter fra kohorten, der bestod af 38 kvinder med en gennemsnitlig dosis på 207,6 mg/dag og 74 mænd med en gennemsnitlig dosis på 256 mg/dag. 239,1 ng/ml og 138,2 ng/ml for kvinder og 274,7 ng/ml og 166,3 ng/ml for mænd.

af de samlede 231 tilfælde, der afsluttede de første 18 ugers opfølgning, blev der observeret 3 tilfælde af leukopeni (1, 3%), 7 tilfælde af neutropeni (3, 0%) og ingen tilfælde af agranulocytose.

den kraftige stigning i antallet af neutrofile og hvide blodlegemer i de første par uger tiltrak opmærksomhed. Denne stigning nåede sit maksimale punkt mellem anden og tredje uge, idet der var en signifikant forskel mellem disse tællinger og basistællingen. Efter dette punkt begyndte antallet at falde gradvist, indtil forskellen blev signifikant i løbet af de sidste 4 uger for neutrofilerne og i løbet af de sidste 10 uger for de hvide blodlegemer.

i løbet af de næste 2 års opfølgning opretholdt denne forskel signifikans (P

0.005 ifølge Pillai ‘ s Spor), selv om tællingerne havde tendens til at stabilisere sig. Et nyt tilfælde af leukopeni og neutropeni blev observeret af den samlede prøve (n=120).

vi havde en komplet månedlig opfølgning af hæmatologiske tællinger i løbet af 5 år for 69 patienter. I løbet af disse år blev der ikke observeret nye tilfælde af leukopeni eller neutropeni, og kurven for optællingen havde tendens til at udjævne sig mod grænserne.

af de nævnte 2 tilfælde besluttede vi at suspendere behandlingen hos 1 af dem i et forsøg på at holde neutrofiltallet lavt og i det andet på grund af fremkomsten af enkle epileptiske anfald.

Diskussion

i kohorten af patienter behandlet med closapin blev der observeret en neutropeni-prævalens på 3%, koncentreret i de første par måneder af opfølgningen, hvilket stemmer overens med data offentliggjort af andre forfattere.23 ingen patient præsenterede agranulocytose.

størstedelen af patienterne i prøven havde en diagnose af resistent psykose eller havde præsenteret signifikante bivirkninger forbundet med brugen af andre antipsykotiske behandlinger.

skøn over prævalensen af resistent schisofreni varierer afhængigt af dens definition, men det anslås, at mellem en femtedel og en tredjedel af patienterne med schisofreni har et suboptimalt respons på antipsykotisk behandling. Dette fortjener opmærksomhed i, at på trods af nuværende videnskabelige beviser for fordelene ved closapin over andre antipsykotika i schisofreni behandling, dette stof fortsætter med at blive underudnyttet.24 i USA nåede procentdelen af recept i forhold til andre antipsykotika ikke 3,5% i perioden 2008-2009.25 i en italiensk stikprøve var den observerede procentdel 1,5%.26

recepten af closapin synes at være begrænset af dets bivirkninger som kvældning, svimmelhed, forstoppelse og andre symptomer, der potentielt kan øge sygeligheden og dødeligheden blandt patienter, såsom metabolisk syndrom, agranulocytose, myocarditis, kardiomyopati og et fald i anfaldstærsklen. Desuden i en nylig offentliggjort undersøgelse af Tiihonen et al.27 (hvor en 10-årig opfølgning blev udført for en finsk kohorte på 66.881 patienter med en schisofreni-diagnose) konkluderede forfatterne, at de patienter, der blev behandlet med closapin, havde den laveste risiko for for tidlig død sammenlignet med de patienter, der tog andre antipsykotika, og de patienter, der ikke tog regelmæssigt antipsykotika. Denne beskyttende virkning kunne delvist medieres af reduktionen i selvmordsrisiko.28 forfatterne foreslog, at begrænsningerne i brugen af closapin ” kan have forårsaget tusindvis af for tidlige dødsfald.”

det faktum, at størstedelen af patienterne under behandling med closapin er resistente eller tidligere har haft betydelige bivirkninger over for andre antipsykotika, gør beslutningen om at suspendere closapinbehandling vanskelig. Mange læger overvejer at reinitiere closapin hos patienter med neutropeni i anamnesen på trods af risikoen for, at det kan indebære.29,30

Closapin kan relateres til neutropeni både direkte (som vi tidligere undersøgte) og indirekte. Eksempler på sidstnævnte omfatter godartet etnisk neutropeni, bivirkninger af andre lægemidler indgivet samtidigt eller gennem interaktion med closapin og medicinsk comorbiditet.29 metoder beskrevet til håndtering af neutropeni hos disse patienter inkluderer samtidig administration af lithium, administration af granulopoiesis-stimulerende faktorer og styring af samtidig medicin rationelt. Mens disse behandlinger giver en sikkerhedsmargen, er de kun blevet brugt i et begrænset antal tilfælde, og bevisniveauet er stadig svagt.29,31,32

protokollerne i forbindelse med brug af closapin er ekstremt dyre for patienten og for sundhedsydelser. Nuværende tilgængelige beviser for effektiviteten og sikkerheden af dette lægemiddel og resultaterne af denne undersøgelse gør det hensigtsmæssigt at begynde at gennemgå og diskutere protokollerne til brug og opfølgning. Under hensyntagen til den større risiko, der er koncentreret i de første 6 måneder af behandlingen, og risikoen for agranulocytose efter det første år–hvilket er lig med risikoen for andre lægemidler, der ikke specificerer overvågning–ville vi være for at opretholde en ugentlig opfølgning i de første 18 uger, en månedlig opfølgning i resten af det første år og en opfølgning hver anden måned efter det. Denne ændring kan medføre lavere omkostninger for patienten og for sundhedsvæsenet og kan også forbedre overholdelsen af opfølgninger og behandling.

etiske ansvarerbeskyttelse af mennesker og dyr

forfatterne erklærer, at de fulgte procedurer var i overensstemmelse med forskrifterne fra det ansvarlige kliniske Forskningsetiske udvalg og i overensstemmelse med verdensmedicinsk forening og Helsinki-erklæringen.

datafortrolighed

forfatterne erklærer, at de har fulgt protokollerne fra deres arbejdscenter om offentliggørelse af patientdata, og at alle patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, har modtaget tilstrækkelig information og har givet deres informerede samtykke skriftligt til at deltage i denne undersøgelse.

ret til privatliv og informeret samtykke

forfatterne skal have opnået informeret samtykke fra de patienter og/eller emner, der er nævnt i artiklen. Forfatteren til korrespondance skal være i besiddelse af dette dokument.

interessekonflikt

Dr. Bernardo har modtaget midler til forskning og/eller har fungeret som konsulent og/eller taler i aktiviteter, der er organiseret af følgende virksomheder: Adamet, Almirall, Bristol-Myers, Eli Lilly, Janssen-Cilag, Mylan, Rocher og Rovi.

Dr. Pons har fungeret som konsulent og/eller taler for følgende virksomheder: Janssen-Cilag og Johnson & Johnson.