ColciGel Karrus: et overlegen alternativ til akut Gigtblusser

af: Gary E. Myerson, MD | Arthritis & reumatologi i Georgien, P. C.; Marc Alan Brenner, DPM, Institut for diabetisk Fodforskning; Robert L. Vilbur, Pharm.D., CPh / Director, Medical Affairs, Gensco Pharma

ColciGel liter
en ny agent, ColciGel liter, er for nylig dukket op til behandling af akutte udbrud af gigt. ColciGel er et transdermalt gelpræparat af Colchicinum (colchicin i sin homøopatiske tilstand), der påføres topisk. ColciGel indeholder Colchicinum 4h i en proprietær Organogel, der påføres direkte på stedet for akutte blusser. Den leveres som en airless 15ml beholder, der leverer 0,25 ml ColciGel liter pr. pumpe. Når ColciGel Kurt påføres stedet for den akutte gigtflare, krydser den det dermale lag og reducerer betændelsen og smerten forbundet med flare. Med den topiske anvendelse af ColciGel Lars indtræder kun minimale mængder colchicin systemisk cirkulation og når subkliniske koncentrationer på < 50 pg/mL. Kombinationen af at undgå mave-tarm-systemet (GI) og subklinisk systemisk cirkulation gør det muligt for ColciGel kur at undgå tolerabilitet og sikkerhedsproblemer, der ofte ses med oral colchicin. ColciGel-patienter rapporterer et fald på 50% eller mere i smerte og betændelse inden for få timer og forbedret smertelindring med yderligere applikationer. De typiske GI – bivirkninger, der normalt ses med oral colchicin, er ikke blevet observeret med transdermal ColciGel Larss.

problemer med nuværende terapier
det primære mål i behandlingen af en akut gigtflare er reduktion i smerte og betændelse. De nuværende American College of Rheumatology (ACR) behandlingsretningslinjer for akut gigtblusser er tydelige med at sige, at jo hurtigere behandling for at reducere smerter og betændelse initieres (inden for 24 timer efter indtræden), jo større er responsen. Omvendt, jo længere forsinkelse i behandlingen på grund af at vente på lægeudnævnelse eller forsøge behandling med et ineffektivt middel (NSAID ‘ er eller oral colchicin), jo mindre sandsynligt vil patienten opleve et positivt resultat og ofte føre til yderligere sundhedsomkostninger.

ACR-retningslinjerne for akut gigtblusser inkluderer brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID ‘ er), oral colchicin og kortikosteroider for at nå dette mål. Der er dog betydelige bekymringer med hver af disse terapeutiske muligheder.

de fleste patienter, der oplever en akut gigtflare, vil oprindeligt selvmedicinere med et OTC NSAID, enten alene eller i kombination med et andet lægemiddel (dvs.oral colchicin) og opnår muligvis ikke signifikant smertelindring. Mange af disse patienter, hvoraf de fleste er over 60 år, vil have komorbiditeter såsom hjerte-kar-sygdomme, som kan udelukke langvarig brug af høje doser NSAID ‘ er på grund af den øgede risiko for hjerteanfald og slagtilfælde, som beskrevet i den sorte boks advarsel for denne lægemiddelklasse.

Oral colchicin, selvom det bruges i århundreder til behandling af gigtblusser, er kun beskedent effektiv, men alligevel forbundet med en høj grad af toksicitet og bivirkninger. En klinisk undersøgelse i 2009 af høj-og lavdosis oral colchicin til behandling af gigtblusser viste, at lavdosisbehandlingen var mere effektiv og bedre tolereret af patienterne. Med FDA-godkendelse af Colycrs i 2012 blev lavdosis den eneste godkendte og indikerede dosis til behandling af akutte udbrud af gigt.

det kliniske bevis, der understøtter lavdosis oral colchicin, blev gennemgået af van Echteld og sagde, at: “baseret på kun to offentliggjorte forsøg er der bevis af lav kvalitet for, at lavdosis (oral) colchicin sandsynligvis vil være en effektiv behandling af akut gigt.”. Det kliniske forsøg med lavdosis oral colchicin versus højdosis oral colchicin havde 184 patienter i 3 grupper (placebo var 3.gruppe) behandlet i 1 dag. I lavdosis-gruppen blev smertelindring kun opnået hos 38% af patienterne, men var bedre end i højdosis-gruppen (33%) og placebo (15%). Oral colchicin-behandling var ikke effektiv i de fleste tilfælde, hvor 62% af lavdosis-patienterne og 67% af højdosis-patienterne ikke opnåede signifikant smertelindring.

Oral colchicin kan være forbundet med en meget høj grad af bivirkninger. 80% af højdosis patienter har GI bivirkninger.Disse er typisk diarre, kvalme, opkastning og mavekramper. Morris et al. i diskussionen oral colchicin terapi angivet: “Bivirkningerne af kvalme, opkastning eller diarre er særligt vanskelige at udholde hos patienter, der har smerter, er uarbejdsdygtige og immobile fra akut gigtartritis.”Bivirkninger er færre med lavdosis,, selvom lavdosis oral colchicin også kan være forbundet med diarre, magekramper, kvalme og opkastning.7 Borstad rapporterede, at 38% af patienterne behandlet med lavdosis oral colchicin havde diarre som en bivirkning sammenlignet med 4, 5% af patienterne i placebogruppen. GI-bivirkningerne fra oral colchicin kan være alvorlige. Diarre kan være alvorlige og føre til dehydrering og hospitalsindlæggelse. Størstedelen af indlæggelser af patienter med gigt er forbundet med brugen af oral colchicin.

en af grundene til, at oral colchicin kan have alvorlige bivirkninger, er, at der er et stærkt potentiale for lægemiddelinteraktioner (DDI ‘ er) med oral colchicin-behandling. Colchicin metaboliseres af cytochrom P450 – 3A4 (CYP3A4) og transporteres af P-glycoprotein (Pgp). Samtidig administration med hæmmere af CYP3A4 eller Pgp kan føre til stigninger i colchicinkoncentrationer i omløb. Da de koncentrationer, hvor colchicin er effektiv, kun ligger lidt under det, der forårsager toksicitet, kan cirkulerende koncentrationer af colchicin hæves til toksiske niveauer af DDI ‘ er. Listen i Colcrys PI af stoffer, der kan forårsage DDIs, indeholder 26 lægemidler plus grapefrugtsaft., Oral colchicin kan også forårsage rabdomyolyse (myopati), som kan forværres ved samtidig brug af kolesterolsænkende lægemidler, der er forbundet med myopati (statiner og fibrater). Denne bekymring tilføjer 8 flere lægemidler (mange af dem almindeligt anvendte) til listen over lægemidler med potentiale for signifikant DDI ‘ er med oral colchicin. Colchicin toksicitet er meget alvorlig og kan have fatale konsekvenser.2 hundrede og sytten dødsfald er rapporteret for colchicin ved oral, IV eller intramuskulær administration. Over halvdelen af disse dødsfald er tilskrevet DDI ‘ er.

kortikosteroider betragtes som det sidste af de første behandlingsmidler på grund af de høje orale doser, der er nødvendige, og sandsynligheden for rebound-angreb, når steroidet hurtigt tilspidses. Disse lægemidler administreres mest effektivt som en intraartikulær injektion i en læges kontor eller skadestue indstilling, dæmper betændelsen, men genererer flere behandlingsomkostninger.

konklusion
ColciGel karrus er et førstelinjemiddel til behandling af akut gigtblusser og et alternativ til oral colchicin hos de patienter, der oplever enten bivirkninger (ADR ‘ er) eller som ikke opnår passende symptomlindring. I betragtning af at op til 80% af patienterne, der tager oral colchicin, oplever et vist niveau af associerede bivirkninger, såsom kvalme, opkastning, diarre og eller mavekramper, og kun 38% af disse patienter opnår en 50% eller større smertelindring,har a href=”#_edn4″> patienter og klinikere brug for et bedre alternativ. ColciGel Larsen, administreret topisk på stedet for betændelse og derved omgå mave-tarmkanalen (og tilhørende ADR ‘ er), er det overlegne alternativ.

sammendrag af ColciGel-Forskning
ColciGel-forskning, udviklet af Gensco Pharma, er en 4 gange dæmpning af Colchicinium, den homøopatiske betegnelse af colchicin, kombineret med en patenteret forbedret transdermal base. Hypotesen var, at en lav koncentration af Colchicinium kunne påføres stedet for en gigtflare, afbryde den inflammatoriske kaskade og fremkalde et positivt klinisk resultat uden de negative virkninger forbundet med orale colchicinformuleringer. Denne hypotese blev understøttet af tidligere forskning, der demonstrerede colchicins gunstige transdermale egenskaber og den effektive afbødning af inflammation, sekundært til mononatrium urat (MSU) krystaller, i dyremodeller via en transdermal indgivelsesvej. Hypotesen er blevet valideret ved følgende test og kliniske forsøg.

prøver af den transdermale Colchiciniumgelformulering blev testet In Vitro for lægemiddelfrigivelse og diffusion på tværs af en syntetisk hudmodel. Resultaterne viste en høj lægemiddelfrigivelseshastighed og signifikant transmembrandiffusion (strøm).

når de gunstige in vitro-egenskaber ved ColciGel Larsen blev etableret, begyndte dyreforsøg for at modellere dette lægemiddels farmakokinetiske og sikkerhedsprofil. Testning på kaniner ved anvendelse af enkelt-og multiple højdosisapplikationer frembragte kun minimal serumtilstedeværelse og ingen tegn på toksicitet eller hudirritation. Ekstrapolering af disse data til en human model indikerede et forventet serumniveau under klinisk signifikans.

human farmakokinetisk test blev udført hos raske frivillige ved anvendelse af enkeltdosis og multiple dosis (dosisstabling) applikationer af ColciGel krorus. Seriel serumprøveudtagning resulterede i ingen påviselig tilstedeværelse af colchicin hos nogen af forsøgspersonerne. Igen var der ingen tegn på toksicitet eller bivirkninger (ADR) inklusive hudirritation. Disse resultater understøtter troen på, at ColciGel karrus ikke vil udvise den samme grad af lægemiddel – lægemiddelinteraktioner (via P450 3A4 hepatisk vej) og tilhørende toksiciteter set med oral colchicin. Desuden giver disse resultater og den nye administrationsvej tillid til påstanden om minimale gastrointestinale (GI) bivirkninger, som det er almindeligt i den orale formulering. En proof of concept test i en lille gruppe af patienter13 med akut GF blev udført af læger med erfaring i gigtbehandling. Resultaterne var imponerende, da alle patienter oplevede en 50% eller større reduktion i smerte inden for 48 timer efter første påføring og forbedret smertelindring med yderligere applikationer. Mange af disse patienter rapporterer et signifikant fald i smerte og betændelse inden for få timer efter den første ansøgning. Ingen rapporterede bivirkninger, herunder hudirritation eller gastrointestinal lidelse. Disse foreløbige data understøtter stærkt effekten af ColciGel kur i behandlingen af akutte gigtblusser.

det næste trin for Gensco er et overvågnings-studie efter markedsføring, der ser på et større antal patienter og undergrupper for effektvariationer og forekomst af rapporterede bivirkninger. Denne open label-undersøgelse efter markedsføring forbereder sig i øjeblikket på lanceringen.

Hent PDF-filen for at få den fulde oversigt over ColciGel karrus research.

Khanna,D., Khanna, P., et al. 2012 American College of Rheumatology retningslinjer for håndtering af gigt. Del 2: Terapi og antiinflammatorisk profylakse af akut gigtartritis. Arthritis Care & Forskning, bind 64; ingen 10: pp1447-61.
FDA forbruger opdatering, juli 9, 2015: www.FDA.Gov/forconsumers/consumerupdates
Terkeltaub, R. A., et al., Høj versus lav dosering af oral colchicin til tidlig akut gigtflare: Fireogtyve timers resultat af den første multicenter, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, parallel-gruppe, dosis-sammenligning colchicin undersøgelse. Gigt Rheum, 2010. 62 (4): s. 1060-8.
Colcrys indlægsseddel, Takeda Pharmaceuticals USA
van Echteld, I., et al., Colchicin til akut gigt (anmeldelse). Cochrane samarbejde, 2014 (8): s. 1-41.
Morris, I., G. Varughese og P. Mattingly, colchicin i gigt. British Medical Journal, 2003. 327: s. 1275-1276.
Borstad, G., et al., Colchicin til profylakse af akutte blusser ved initiering af allopurinol til kronisk gigtartritis. Tidsskrift for Reumatologi, 2004. 31: s. 2429-2432.
8 Todd, B., Et Al., Vurdering af sammenhængen mellem colchicinbehandling og alvorlige bivirkninger. Farmakoterapi, 2012. 32 (11): s. 974-980.
Terkeltaub, R. A., et al., Ny evidensbaseret colchicin-dosisreduktionsalgoritme til at forudsige og forhindre colchicin-toksicitet i nærvær af cytochrom P450 3A4/P-glycoproteinhæmmere. Gigt Rheum, 2011. 63 (8): s. 2226-37.
Groff GD: Systemisk steroidbehandling til akut gigt: et klinisk forsøg og gennemgang af litteraturen. Semin Arthritis Rheum. 1990, 19: 329-336.
Maduri s, Atla VR: formulering af colchicin salve til behandling af akut gigt. Singapore med J 2012 Nov; 53(11): 750-4
Hardevinder Pal Singh, Puneet Utreja: elastisk liposomal formulering til vedvarende levering af colchicin: in Vitro karakterisering og in vivo evaluering af anti-gigt aktivitet. AAPS J bind 11, nr. 1, marts 2009