Collectin

COLLECTINER

collectinerne er medlemmer af en superfamilie af kollagene, calciumafhængige (C-type) lectiner. Familien omfattede mannosebindende lectin (også kendt som mannosebindende protein) og overfladeaktivt stof-associerede proteiner A og D (henholdsvis SP-A og SP-D). Som en del af det medfødte immunsystem har samlerne en nøglerolle som første forsvarslinje mod invaderende mikroorganismer. Vi vil kort diskutere rollen som SP – A og SP-D i medfødt lungeforsvar i dette kapitel. Mere dybdegående diskussion af disse lungesamler kan findes i kapitel 2 i denne tekst.

Lungekollektiner syntetiseres af alveolære type II-celler og undergrupper af bronchiolære epitelceller. Både SP – A og SP-D udskilles i luftrummet af alveolære type II-celler. Imidlertid indeholder ikke-cilierede bronchiolære celler sekretoriske granulater indeholdende SP-A og SP-D, hvilket antyder, at disse celler også udskiller collectiner i luftvejene. Den grundlæggende funktionelle enhed af collectiner er en trimer af proteiner. I den monomere underenhed er der fire funktionelle domæner: det N-terminale cysteinrige domæne, et kollagendomæne, et oprullet halsdomæne og et C-terminal C-type lectindomæne (også kendt som et kulhydratgenkendelsesdomæne). Selektiv binding af collectiner til specifikke komplekse kulhydrater medieres af kulhydratgenkendelsesdomænet og kræver calcium. Human SP – A er samlet som heterotrimere eller homotrimere af to genetisk forskellige kædetyper, hvorimod SP-D er samlet som homotrimere. Multimerisering af trimererne påvirker bindingsaffiniteten og ligandselektiviteten af SP-A og SP-D. SP – a danner fortrinsvis sekskamre af trimeriske enheder (6 liter 3 = 18 kæder), mens SP-D danner tetramere (4 liter 3 = 12 kæder).15 Denne N-terminale forbindelse og tværbinding af de trimeriske underenheder tillader brodannelse mellem rumligt adskilte ligander via de C-terminale lectindomæner, hvilket øger bindingsaffiniteten og specificiteten.

SP-A og SP-D binder til en række polysaccharider, phospholipider og glycolipidligander. SP – a binder til polysaccharider indeholdende N-acetylmannosamin eller mannose fortrinsvis til glucose og det overfladeaktive middel lipid dipalmatoylphosphatidylcholin. SP – D viser præferencebinding til polysaccharider indeholdende inositol, maltose og glucose fortrinsvis til mannose og det overfladeaktive stof lipid phosphatidylinositol.15 de tredimensionelle trimeriske og oligomere strukturer giver SP-A og SP-D yderligere ordrer for specificitet for partikelantigener og invaderende patogener. Flere kulhydratgenkendelsesdomæner i collectin-oligomeren kan samtidig binde til forskellige ligander på en enkelt polysaccharidkæde, hvilket øger kompleksets bindende aviditet til større niveauer, end der kunne opnås ved binding til enkeltligander. SP-A og SP-D interagerer med en række gram-negative og gram-positive organismer, svampe (Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans og Candida albicans), Pneumocystis carinii, flere respiratoriske vira, herunder respiratorisk syncytialvirus, influensa a-virus og cytomegalovirusog Mycobacterium tuberculosis. SP – A og SP-D interagerer med glycoconjugat og/eller lipiddele, der er til stede på invaderende patogener og med receptorer på værtsceller og giver gennem disse interaktioner et antal værtsforsvarsfunktioner. For det første kan de agglutinere mikroorganismer ved dannelse af broer mellem forskellige kulhydratligander på celleoverfladen. Mannosebindende lectin kan føre til aktivering af komplementkaskaden, mens SP-A kan binde C1K, hvilket forhindrer dannelsen af aktivt komplementkompleks. Lungesamler kan føre til opsonisering gennem aktivering af komplement og aflejring af C3 (mannosebindende lectin) eller direkte opsoniserede mikroorganismer (SP-A og SP-D). Opsonisering medieret af SP – A kan føre til stimulering af fagocytose og drab af patogener. Imidlertid kan nogle organismer øge deres effektivitet af infektion ved at bruge SP-A som en trojansk hest for at få adgang til celler. SP-A og SP-D kan ændre virusinfektivitet, formodentlig ved at blokere binding af virus til deres overfladereceptorer eller ved at øge cellulær optagelse og drab. Endelig kan SP – A og SP-D ændre permeabiliteten af bakterie-og svampecellemembraner, hvilket resulterer i forbedret celledrab.16

flere celleoverfladereceptorer er blevet beskrevet for SP-A og SP-D, men få er blevet karakteriseret til det punkt at forstå, hvordan collectin-receptor interaktioner fører til cellulære reaktioner. SPR-210 (overfladeaktivt proteinreceptor, 210 kd) er den bedst karakteriserede SP-a-receptor. Det findes på type II-celler og alveolære makrofager. C1K-receptorer binder mannosebindende lectin og SP-A, selvom deres tilstedeværelse og funktion i lungen er uklar. SP – A har vist sig at interagere med CD14 og TLR4, hvilket antyder en rolle af SP-A i LPS-medierede celleresponser. Derudover kan SP–a–TLR4-interaktionerne være vigtige i optagelsen af respiratorisk syncytial virus-F-protein i lungen. Gp340 er et SP-D-bindende protein, der tilhører familien af scavenger-receptorer (se senere), der også kan binde SP-A. SP-D har også vist sig at interagere med CD14 og fungere i moduleringen af LPS-fremkaldt cytokinfrigivelse. Tilstanden for signalering gennem disse receptorer og rollen som SP-A og SP-D i denne signalering er i øjeblikket under undersøgelse.16

ud over deres roller i binding til mikroorganismer eller deres produkter har collectiner flere andre aktiviteter. De er antiinflammatoriske, fungerer i reguleringen af reaktioner på LPS og andre mikrobielle produkter, optagelse af apoptotiske celler og modulering af iltmetabolisme og metalloproteinaseekspression. Collectiner er immunmodulerende, faldende proliferative reaktioner af T-celler og ændre signalering via TLR ‘ er. Collectiner er proinflammatoriske, forbedrer migration eller luftrumretention af fagocytter. Endelig spiller SP-A og SP-D roller i overfladeaktivt homeostase, hvilket hjælper med at regulere cellulær optagelse og metabolisme af overfladeaktivt lipid og ændre den rumlige organisering af overfladeaktivt lipid. Derfor spiller SP-A og SP-D nøgleroller i både de medfødte og adaptive immunresponser i lungen.15