Combivent
farmakoterapeutisk gruppe: Adrenergika i kombination med antikolinergika til obstruktiv luftvejssygdomme. ATC-kode: R03AL02.
farmakologi: farmakodynamik: virkemåde: ipratropiumbromid er en kvaternær ammoniumforbindelse med antikolinerge (parasympatholytiske) egenskaber. I ikke-kliniske undersøgelser ser det ud til at hæmme vagalt medierede reflekser ved at modvirke virkningen af acetylcholin, transmittermidlet frigivet fra vagusnerven. Antikolinergika forhindrer stigningen i intracellulær koncentration af Ca++, som er forårsaget af interaktion mellem acetylcholin og den muskarinreceptor på bronkial glat muskel. Ca++ frigivelse medieres af det andet messenger-system bestående af IP3 (inositoltriphosphat) og DAG (diacylglycerol).
bronkodilatationen efter inhalation af ipratropiumbromid er primært lokal og stedspecifik for lungen og ikke systemisk.
salbutamolsulfat er et beta2-adrenergt middel, der virker på luftvejens glatte muskler, hvilket resulterer i afslapning. Salbutamol slapper af alle glatte muskler fra luftrøret til de terminale bronchioler og beskytter mod alle bronchokonstriktorudfordringer.
COMBIVENT giver samtidig frigivelse af ipratropiumbromid og salbutamolsulfat, hvilket tillader den additive virkning på både muskarin‐og beta2-adrenerge receptorer i lungen, hvilket resulterer i en bronchodilation, der er bedre end den, der leveres af hvert enkelt middel.
pædiatrisk population: COMBIVENT er ikke undersøgt hos den pædiatriske population.
Kliniske Forsøg: Kontrollerede studier med patienter med reversibel bronkospasme har vist, at COMBIVENT har en større bronchodilatoreffekt end nogen af dets komponenter, og der var ingen forstærkning af bivirkninger.
farmakokinetik: fra et farmakokinetisk perspektiv skyldes effekten observeret i COMBIVENT-inhalations -, suspension-pulmonale kliniske forsøg en lokal effekt på lungen efter inhalation.
efter inhalation deponeres 10 til 39% af en dosis generelt i lungerne afhængigt af formuleringen, inhalationsteknikken og indretningen, mens resten af den leverede dosis deponeres i mundstykket, munden og den øvre del af luftvejene (oropharyngeal). Den del af dosis, der er deponeret i lungerne, når cirkulationen hurtigt (inden for få minutter). Mængden af det aktive stof, der er deponeret i oropharynken, sluges langsomt og passerer mave-tarmkanalen. Derfor er den systemiske eksponering en funktion af både oral biotilgængelighed og lunge biotilgængelighed.
samtidig administration af ipratropiumbromid og salbutamolsulfat forstærker ikke den systemiske absorption af nogen af komponenterne, og combivents additive aktivitet skyldes derfor den kombinerede lokale virkning på lungen efter inhalation.
Ipratropium: Absorption: kumulativ renal udskillelse (0-24 timer) af ipratropium (moderforbindelse) tilnærmes til 46% af en intravenøst administreret dosis, under 1% af en oral dosis og cirka 3-4% af en inhaleret dosis. Baseret på disse data estimeres den totale systemiske biotilgængelighed af orale og inhalerede doser ipratropiumbromid til henholdsvis 2% og 7 til 9%. Under hensyntagen til dette bidrager indtagne dosisdele af ipratropiumbromid Ikke relevant til systemisk eksponering.
Distribution: kinetiske parametre, der beskriver dispositionen af ipratropium, blev beregnet ud fra plasmakoncentrationer efter i.v. administration. Et hurtigt bifasisk fald i plasmakoncentrationer observeres.
det tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady state (vdss) er ca.176 liter(2,4 L/kg). Lægemidlet er minimalt (mindre end 20%) bundet til plasmaproteiner. Ikke‐kliniske data indikerer, at det kvaternære Amin ipratropium ikke krydser placenta eller blod-hjerne-barrieren.
Biotransformation: halveringstiden for den terminale eliminationsfase er cirka 1,6 timer. Ipratropium har en total clearance på 2,3 L/min og en renal clearance på 0,9 L/min. 60% af en dosis metaboliseres, den største del sandsynligvis i leveren ved iltning.
Elimination: I et udskillelsesbalancestudie udgjorde kumulativ renal udskillelse (6 dage) af lægemiddelrelateret radioaktivitet (inklusive moderstof og alle metabolitter) 72,1% efter intravenøs administration, 9,3% efter oral administration og 3,2% efter inhalation. Den totale radioaktivitet, der blev udskilt via fæces, var 6,3% efter intravenøs påføring, 88,5% efter oral dosering og 69,4% efter inhalation. Med hensyn til udskillelse af lægemiddelrelateret radioaktivitet efter intravenøs administration sker hovedudskillelsen via nyrerne. Halveringstiden for elimination af lægemiddelrelateret radioaktivitet (moderstof og metabolitter) er 3,6 timer. De vigtigste urinmetabolitter binder dårligt til den muskarinreceptor og skal betragtes som ineffektive.
Salbutamol: Absorption og Distribution: Salbutamol absorberes hurtigt og fuldstændigt efter oral administration enten ved inhalation eller gastrisk vej og har en oral bioavalabilitet på cirka 50%. Gennemsnitlige maksimale plasmakoncentrationer af salbutamol på 492 pg/mL forekommer inden for tre timer efter inhalation af COMBIVENT. Kinetiske parametre blev beregnet ud fra plasmakoncentrationer efter i.v. administration. Det tilsyneladende fordelingsvolumen er ca.156 L (2,5 l/kg). Kun 8% af lægemidlet er bundet til plasmaproteiner. 5% af plasmaniveauet af salbutamol i hjernen. Imidlertid repræsenterer denne mængde sandsynligvis fordelingen af stoffet i hjernens ekstracellulære vand.
Biotransformation og Elimination: 27% af den estimerede mundstykkedosis uændret i 24-timers urinen. 4 timer med en gennemsnitlig total clearance på 480 mL/min og en gennemsnitlig renal clearance på 291 mL/min.
Salbutamol metaboliseres konjugativt til salbutamol 4′-o-sulfat. Salbutamols R ( -) – enantiomer (levosalbutamol) metaboliseres fortrinsvis og udskilles derfor hurtigere fra kroppen end S (+) – enantiomeren. Efter intravenøs administration var urinudskillelsen fuldstændig efter ca.24 timer. Størstedelen af dosis blev udskilt som moderstof (64,2%) og 12,0% blev udskilt som sulfatkonjugat. Efter oral administration var urinudskillelsen af uomdannet lægemiddel og sulfatkonjugat henholdsvis 31,8% og 48,2% af dosis.
