COMT-catechol-O-methyltransferase-genet
COMT (Val158Met) Mutation
COMT er genets officielle symbol for genet “catechol-O-methyltransferase”. COMT-genet indeholder instruktioner til fremstilling af catechol-O-methyltransferase. To versioner af dette gen er lavet af genet. Den længere form, kaldet membranbundet catechol-O-methyltransferase (MB-COMT), produceres hovedsageligt af nerveceller i hjernen. Andre væv, herunder lever, nyrer og blod, producerer en kortere form af opløselig catechol-O-methyltransferase (s-COMT). Denne form hjælper med at kontrollere niveauet af visse hormoner. I hjernen hjælper catechol-O-methyltransferase med at nedbryde kemiske budbringere kaldet neurotransmittere, som er ansvarlige for at lede signaler fra en nervecelle til en anden. Catechol-O-methyltransferase er særlig vigtig i et område på forsiden af hjernen kaldet den præfrontale hjernebark, som organiserer og koordinerer information fra andre dele af hjernen. Denne region er involveret i personlighed, planlægning, hæmning af adfærd, abstrakt tænkning, følelser og fungerende (kortvarig) hukommelse. For at fungere effektivt kræver den præfrontale bark signalering af neurotransmittere såsom dopamin og norepinephrin. Catechol-O-methyltransferase hjælper med at opretholde passende niveauer af disse neurotransmittere i denne del af hjernen.
COMT og østrogen
COMT har også vist sig at spille en rolle i østrogenmetabolisme gennem inaktivering af catecholøstrogener. Catecholøstrogener dannes under metabolismen af østrogener, såsom østradiol. Catecholestrogen inaktivering nedsætter det kræftfremkaldende potentiale af disse metabolitter, samtidig med at mængden af 2-metoksyestradiol øges, en metabolit, der har vist sig at hæmme væksten af brystkræftceller. Derudover har COMT-polymorfier vist sig at påvirke østradiolniveauer. Da met / Met-allelbærere udviser et 2-3 gange fald i deres evne til at nedbryde catecholøstrogener, resulterer dette i højere østradiolniveauer end Val/Val-allelbærere. Estradiol clearance er også reduceret i både Met/Met og Met/Val genotyper i modsætning til Val/Val genotyper, men der er ingen signifikant forskel i estron niveauer.
klinisk nytte
Val108/158met polymorfisme har været forbundet med andre lidelser, der påvirker tanke (kognition) og følelser. For eksempel har forskere studeret denne variation som en mulig risikofaktor for bipolar lidelse, panikforstyrrelse, angst, obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD), spiseforstyrrelser og opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD). Undersøgelser antyder, at disse tilstande kan være relateret til ineffektiv behandling af information i den præfrontale bark. Der er dog mange faktorer, der spiller en rolle i bestemmelsen af risikoen for at udvikle disse komplekse lidelser. Forskere har i vid udstrækning undersøgt den potentielle sammenhæng mellem ændringer i COMT-genet og risikoen for at udvikle schisofreni. De fleste undersøgelser har fokuseret på virkningerne af en bestemt almindelig variation (polymorfisme) i catechol-O-methyltransferase. Denne variation ændrer en enkelt aminosyre, der erstatter aminosyren valin med aminosyren methionin. I længere form forekommer denne variation i position 158 (skrevet som Val158Met). I kortere form forekommer det i position 108 (skrevet som Val108Met). Forskere forkorter ofte denne notation til Val108 / 158met. Denne ændring påvirker stabiliteten og aktiviteten af catechol-O-methyltransferase, hvilket ændrer dets evne til at nedbryde neurotransmittere i den præfrontale hjernebark. At have valin i denne position er forbundet med forskelle i tankeprocesser, der er almindelige hos mennesker med schisofreni, herunder problemer med arbejdshukommelse, hæmning af adfærd og opmærksomhed. Andre ændringer i COMT-genet kan også bidrage til disse forskelle. Undersøgelser af val108 / 158met polymorfisme hos mennesker med schisofreni har haft blandede resultater. Mens de fleste undersøgelser ikke rapporterer tegn på øget risiko med hverken methionin eller valin i denne stilling, har nogle undersøgelser fundet en let øget risiko for schisofreni hos personer med valin i position 108/158. Et stort antal genetiske og livsstilsfaktorer, hvoraf de fleste forbliver ukendte, bestemmer sandsynligvis risikoen for at udvikle denne tilstand.
