den udviklende rolle Kemoimmunoterapi ved kronisk lymfocytisk leukæmi

H& O Hvad har været den traditionelle rolle kemoimmunoterapi hos patienter med CLL?

nl traditionelt var kemoimmunoterapi standardmetoden i både frontlinjen og tilbagefaldte indstillinger af kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL). Blandt de mest almindelige eksempler på kemoimmunoterapiregimer er fludarabin / cyclophosphamid / rituksab (Rituksan, Genentech / Biogen; FCR) og bendamustin (Treanda, Teva). Immunterapikomponenten består normalt af rituksimab eller et andet monoklonalt antistof. Efter afslutning af et behandlingsforløb gennemgår patienter overvågning for udvikling af tilbagevendende cytopenier eller voluminøs adenopati. Genbehandling kan bestå af det oprindelige regime, hvis den første responsvarighed varede lang tid, fra 5 til 10 år. Hvis remission varede kun et par måneder til et par år, vælges typisk et andet kemoimmunoterapiprogram.

en del af udfordringen ved behandling med kemoimmunoterapi er behovet for at overveje patientens alder og comorbiditeter. Der er scoringssystemer, der hjælper med at forudsige, om en patient kan tolerere en mere aggressiv kemoimmunoterapimetode, men behandlingsvalg er typisk en intuitiv beslutning baseret på patientens comorbiditeter. Som patienter med CLL-alder udvikler de flere comorbiditeter, såsom nyresvigt, hvilket kan komplicere behandling med kemoimmunoterapi. Ældre patienter, især dem, der er skrøbelige eller har dårlig nyrefunktion, tolererer sandsynligvis ikke FCR. Vi søger derfor altid efter alternative valg i denne patientpopulation, og gode muligheder inkluderer bendamustin/rituksab, chlorambucil-baserede antistofkombinationer eller dosisreducerede kemoimmunoterapiprogrammer.

H & O Hvad er nogle nylige lægemiddelgodkendelser i CLL?

NL den nylige godkendelse af flere nye agenter har ført til et skift væk fra kemoimmunoterapi. Ibrutinib (Imbruvica, Pharmacyclics/Janssen) og idelalisib er målrettet mod specifikke kinaser i B-cellereceptorvejen. Genentech) er en BCL-2-hæmmer, der for nylig blev godkendt til tidligere behandlede patienter med 17P-deletion. Disse nye midler bruges ofte til patienter, der tilbagefald efter et indledende forløb af en eller anden form for kemoimmunoterapi. Ibrutinib er dog også godkendt i frontlinjeindstillingen.

H & O hvilke overvejelser informerer valget af kemoimmunoterapi vs målrettet terapi i frontlinjeindstillingen?

NL der er stadig en passende rolle for kemoimmunoterapi, selvom den er faldende. For eksempel kan patienter, der er mere fysisk fit, være kandidater til FCR. Det tyske CLL – studiegruppe CLL8-forsøg (fludarabin og cyclophosphamid med eller uden cyclophosphamid hos patienter med tidligere ubehandlet kronisk B-celle lymfocytisk leukæmi) evaluerede fludarabin/cyclophosphamid, med eller uden cyclophosphamid, som frontlinjebehandling hos fysisk egnede patienter. Ved en median opfølgning på 5,9 år var den mediane progressionsfri overlevelse (PFS) 56,8 måneder for FCR versus 32,9 måneder for fludarabin/cyclophosphamid (P<.001). Median samlet overlevelse blev ikke nået for FCR-armen vs 86.0 måneder for fludarabin / cyclophosphamid-armen. Denne forbedring blev opretholdt i alle cytogenetiske undergrupper med undtagelse af patienter med 17P-deletion.

Thompson og kolleger fra MD Anderson Cancer Center offentliggjorde for nylig data, der viser langvarig remission i en delmængde af patienter behandlet i et tidligere forsøg med FCR. Blandt patienter med immunoglobulin heavy chain variabel (IGVH) mutation var der et plateau i PFS. Procentdelen af patienter, der opretholdt PFS ved 12,8 år, var 53,9% i den IGVH-muterede gruppe mod 8,9% i den IGVH-ikke-muterede gruppe. Derfor, når jeg ser patienter med denne særlige gunstige prognostiske profil, som ellers er kandidater til FCR, diskuteres disse data. Jeg informerer disse patienter om, at deres sygdoms biologi er så gunstig, at FCR skal fungere godt. Man kan dog argumentere for, at deres biologi er så god, at et oralt middel, såsom ibrutinib, kan give lignende langsigtede resultater. (Vi ved endnu ikke med sikkerhed, fordi langsigtede data for disse nye agenter mangler.) En beslutning om behandling med FCR eller et alternativ, såsom bendamustin/rituksimab, vs et nyt middel, såsom ibrutinib, træffes derefter baseret på patientens præference og andre faktorer. Overvejelser inkluderer brugen af kortvarig terapi (FCR i 6 måneder) vs langvarig eller kronisk oral terapi (dvs.behandling med nye midler). Derudover kan de potentielle økonomiske konsekvenser af kronisk oral terapi være en barriere for nogle patienter.

H & O Hvad er betydningen af 17P-sletningen?

NL vi har lært, at patienter med dårlige prognostiske markører, såsom 17P (p53) sletning, har en meget kort varighed af respons med kemoimmunoterapi. Patienter med 17P-deletion reagerer dog godt på ibrutinib, idelalisib og andre nye orale midler. Disse patienter opnår en meget længere varighed af respons såvel som forbedret PFS, når de behandles med disse nye midler sammenlignet med traditionel kemoimmunoterapi. Data, der viste, at disse behandlinger forbedrede resultatet blandt patienter med 17P-deletion, førte til den første godkendelse af ibrutinib i denne indstilling samt til den nyere godkendelse af venetoclaks. Derfor bør patienter med 17P-sletning, som endnu ikke er blevet behandlet, modtage et nyt middel, såsom ibrutinib, over kemoimmunoterapi. Hvis de allerede har modtaget behandling med kemoimmunoterapi og derefter tilbagefald, kan de modtage et nyt regime, såsom ibrutinib, idelalisib og rituksimab eller venetoklaks.

H & O Hvad er der kendt om, hvordan man behandler patienter med recidiverende sygdom?

NL i den tilbagefaldte indstilling vil valget af behandling være baseret på patientens indledende behandlingsforløb, de typer bivirkninger, han eller hun oplevede, tolerabilitet og responsvarighed. De fleste patienter i tilbagefald er blevet behandlet med flere kemoimmunoterapiregimer foran, fordi det har været standarden for pleje så længe. Disse patienter multipliceres tilbagefald. For dem er det en naturlig pasform at bruge en ny agent.

en mindre gruppe patienter har modtaget forudgående behandling med en af de nye terapier og var intolerante over for den eller udviklede recidiverende sygdom. Hvis en patient behandles med et nyt middel foran og derefter tilbagefald, inkluderer valgene kemoimmunoterapi eller et andet nyt middel. Hvis den anden nye agent retter sig mod den samme vej som den første, kan patienten stadig opnå et svar, omend en kortere, som foreslået af nye data fra Mato og kolleger. Det kan være at foretrække at bruge en anden ny terapi med et andet mål. Data mangler stadig med hensyn til nytten af bjærgningskemoimmunoterapi, efter at en patient er kommet tilbage på et nyt middel foran.

kliniske forsøg, der evaluerer nye agenter i upfront-indstillingen, bør give et indblik i den bedste måde at sekvensere behandling i den nærmeste fremtid. Kan førstelinjebehandling med en ny oral hæmmer efterfølges af kemoimmunoterapi? Vi har erfaring med det modsatte: indledende behandling med kemoimmunoterapi efterfulgt af de orale hæmmere, som ser ud til at fungere godt. Men nu hvor patienter modtager nogle af disse nye agenter foran, hvad sker der, når de har brug for bjærgningsterapi? Er der en ordentlig måde at sekvensere de nye lægemidler og kemoimmunoterapiregimer på? Det vil være udfordrende at finde et svar, da det vil kræve en klinisk undersøgelse, hvor alle patienter behandles i rækkefølge med de samme regimer. I øjeblikket har befolkningen en varieret behandlingshistorie.

da de nyere terapier flytter til frontlinjebehandling, kan der være en større rolle for kemoimmunoterapi ved tilbagefaldssygdom. En undtagelse kan være patienter, der tilmelder sig et klinisk forsøg med en ny målrettet terapi, der stadig er under udvikling. I samfundet, men hvis en patient behandles med nye midler foran og er intolerant over for disse midler eller tilbagefald og udvikler progressiv sygdom, vil mange læger sandsynligvis ordinere et kemoimmunoterapiregime såsom bendamustin/rituksimab eller et monoklonalt antistof, hvis patienten er ældre og skrøbelig med flere comorbiditeter.

H & O Hvad er nogle nye forskningsområder?

NL flere forsøg kombinerer nye stoffer (såsom ibrutinib og venetoklaks) med hinanden eller med andre kemoimmunoterapier eller monoklonale antistoffer. Forskere forsøger via kliniske forsøg at bestemme, om det er muligt sikkert at kombinere nye stoffer med kemoimmunoterapi, og hvordan man bedst kan sekvensere disse terapier. Flere forsøg vil også evaluere rollen som minimal restsygdom (MRD), og om patienter, der opnår MRD-negativitet, kan afkorte behandlingen ved oral terapi (vs den nuværende tilgang, hvor disse orale midler fortsættes på ubestemt tid). Derudover vil rollen som kimær antigenreceptor (CAR) T-celleterapi fortsat blive undersøgt. Der er også flere andengenerationsformuleringer af de allerede godkendte nye terapier, der sigter mod at forbedre bivirkningsprofilerne. Endelig er der altid nye terapier, der er under udvikling, da ingen af de eksisterende behandlinger endnu er helbredende.

Disclosure

Dr. Lamannas institution har modtaget forskningsmidler fra Gilead, AbbVie, Genentech, Infinity og ProNai Therapeutics. Dr. Lamanna er medlem af de rådgivende bestyrelser for Gilead, AbbVie, Pharmacyclics/Janssen og Celgene.

foreslåede aflæsninger

Bachu SH, Lamanna N. udviklende strategier til behandling af kronisk lymfocytisk leukæmi i upfront-indstillingen. Curr Hematol Malig Rep. 2016; 11 (1): 61-70.

Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Langvarige remissioner efter FCR-kemoimmunoterapi hos tidligere ubehandlede patienter med CLL: opdaterede resultater af cll8-forsøget. Blod. 2016;127(2):208-215.

Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib og rituksimab ved recidiverende kronisk lymfatisk leukæmi. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007.

Lamanna N. nye orale små molekyler til behandling af kronisk lymfocytisk leukæmi. Kræft. 2015;121(12):1917-1926.

Lamanna N. Optimal førstelinjebehandling til tidligere ubehandlet kronisk lymfocytisk leukæmi: tilfældet for kinasehæmmere. Onkologi (Viliston Park). 2015;29(6):443, 445.

Mato AR, Nabhan C, Barr PM, et al. Resultater af CLL-patienter behandlet med sekventiel kinasehæmmerbehandling: en oplevelse i den virkelige verden . Blod. doi: 10.1182 / blod-2016-05-716977.

O ‘ Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. En fase 2-undersøgelse af idelalisib plus rituksimab i behandling-na larve ældre patienter med kronisk lymfocytisk leukæmi. Blod. 2015;126(25):2686-2694.

Stilgenbauer S, Schnaiter A, Paschka P, et al. Genmutationer og behandlingsresultat ved kronisk lymfocytisk leukæmi: resultater fra cll8-forsøget. Blod. 2014;123(21):3247-3254.

Tam CS, O ‘ Brien S, et al. Langsigtede resultater af fludarabin -, cyclophosphamid-og rituksimab-regimen som indledende behandling af kronisk lymfocytisk leukæmi. Blod. 2008;112(4):975-980.

Thompson PA, Tam CS, O ‘ Brien SM, et al. Fludarabin, cyclophosphamid og rituksimab behandling opnår langvarig sygdomsfri overlevelse i IGHV-muteret kronisk lymfocytisk leukæmi. Blod. 2016;127(3):303-309.