effekt af lavt kolesteroltal på steroidhormoner og e-vitaminniveauer

lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDL-C) er en af de vigtigste årsagsrisikofaktorer for aterosklerotisk sygdom. Primære og sekundære forebyggelsesundersøgelser har vist, at sænkning af LDL-C signifikant reducerer risikoen for kardiovaskulær morbiditet og dødelighed. Intensiv statinbehandling sammenlignet med moderat statinbehandling reducerer trinvist LDL-C, progression af koronar aterosklerose og antallet af kardiovaskulære hændelser.1,2 Da kolesterol er nødvendigt for binyre-og gonadalt steroidhormonbiosyntese, vitamintransport og cellemembranfunktion, er der en teoretisk bekymring for, at meget lave niveauer af LDL-C opnået ved intensiv lipidsænkende behandling kan føre til bivirkninger på grund af reduceret levering af frit intracellulært kolesterol. En vis beroligelse ydes af mennesker med genetiske varianter, der fører til livslang reduktion i LDL-C-niveauer; sådanne individer forekommer sunde og har en lav forekomst af hjertehændelser.3

artikel, se p 731

i dette nummer af Cirkulationsforskning undersøgte Blom et al4 sikkerheden ved meget lave niveauer af LDL-C induceret af evolocumab, et fuldt humant monoklonalt antistof mod proproteinkonvertase subtilisin/keksin type 9 (PCSK9). Forfatterne undersøgte grundigt dens virkninger på steroidhormon og e-vitaminniveauer. I et fase 3, dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret forsøg med 901 patienter med LDL-C-kur 75 mg/dL og risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom blev deltagerne randomiseret til månedlig subkutan evolocumab eller placebo i 52 uger.5 niveauer af steroidhormon og E-vitamin blev målt ved baseline og 52 uger. Cortisol-og adrenokortikotrope hormonkoncentrationer blev analyseret for at overvåge binyrebarksteroidogenese. Estradiol hos kvinder og testosteron hos mænd blev målt for at bestemme effekten på gonadal steroidsyntese. Efterforskerne målte plasma-vitamin E-koncentrationer hos alle patienter, og de målte serum -, lipoproteinog røde blodlegemer membran e-vitaminkoncentrationer i en delmængde af 100 undersøgelsesdeltagere.

efterforskerne fandt en reduktion på 60% i LDL-C hos patienter behandlet med evolocumab sammenlignet med patienter behandlet med placebo. Det er vigtigt, at 87% af evolocumab-behandlede patienter opnåede LDL-C-niveauer <40 mg/dL sammenlignet med kun 2% af forsøgspersonerne behandlet med placebo. Blandt patienter behandlet med evolocumab opnåede 40% af patienterne LDL-C-niveauer <15 mg/dl. Evolocumab-behandlede patienter havde ikke et fald i cortisol, og der var ingen signifikante fald i testosteron-eller østradiolniveauer på trods af robuste reduktioner i LDL-C-niveauer. Desuden viste undergruppeanalyse hos de evolocumab-behandlede patienter, der opnåede LDL-C-niveauer <15 mg/dl, intet fald i binyre-eller gonadalt steroidhormonniveau. Der blev ikke set nogen fald i røde blodlegemer eller plasma-vitamin E-niveauer.

meget lave niveauer af LDL-C er tidligere rapporteret at være sikre og gavnlige i observationsanalyser fra kliniske forsøg. En post hoc-analyse af Pravastatin-eller Atorvastatinevaluering og Infektionsterapi–trombolyse i myokardieinfarkt 22 (bevis det–TIMI 22)-forsøget fandt lavere frekvenser af større hjertehændelser hos patienter, der opnåede LDL-C <40 mg/dL end hos patienter med LDL-C >60 mg/dl.6 Det er vigtigt, at LDL-C < 40 mg/dL viste sig at være sikkert og veltolereret. Tilsvarende i begrundelsen for brugen af statiner til forebyggelse: et interventionsforsøg, der evaluerede Rosuvastatin (JUPITER) blandt patienter behandlet med rosuvastatin, var opnåelse af LDL-C <50 mg/dL sammenlignet med LDL-C >50 mg/dl forbundet med en lavere risiko for kardiovaskulære hændelser uden signifikante forskelle i sikkerhed.7 Esetimibe, et nonstatin-lægemiddel, der nedsætter tarmabsorptionen af kolesterol, sænker også LDL-C. I et nyligt randomiseret forsøg med patienter med akutte koronarsyndromer resulterede en kombination af esetimibe og simvastatin i lave LDL-C-niveauer (50 mg/dL) og reduceret risiko for efterfølgende kardiovaskulære hændelser sammenlignet med simvastatin monoterapi.8 desuden i en undersøgelse foretaget af Tsujita et al,9 kombinationen af statin og esetimibe sænkede LDL-C-niveauer mere og inducerede større koronar plakregression end statinbehandling alene.

på trods af den aktuelt anvendte intensive lipidsænkende behandling er mange patienter ikke i stand til at opnå optimale LDL-C-niveauer og har således en forhøjet risiko for kardiovaskulære hændelser. PCSK9-hæmning er opstået som en lovende strategi for at sænke LDL-C. PCSK9 er en serinprotease, der spiller en vigtig rolle i moduleringen af LDL-C-niveauer ved at målrette LDL-C-receptorer til lysosomal nedbrydning i stedet for at lade dem genbruges til hepatocytcelleoverfladen (figur). Anti-PCSK9 monoklonale antistoffer binder til PCSK9 og hæmmer dets interaktion med LDL-C-receptorer, hvilket øger ekspressionen af LDL-C-receptorer på hepatocytcelleoverfladen, hvilket resulterer i forbedret LDL-C-clearance fra cirkulationen. I flere fase 2/3-forsøg har PCSK9-hæmmere vist sig at reducere LDL-C yderligere med 50% til 70% på tværs af forskellige patientpopulationer, når de administreres som monoterapi eller på baggrund af andre lipidsænkende terapier.10-13 disse forsøg har vist god tolerabilitet og en lav grad af signifikante bivirkninger sammenlignet med placebo, selv ved meget lave LDL-C niveauer.

flere undersøgelser har undersøgt virkningerne af statiner på binyre-og gonadal steroidhormonsyntese og har ikke vist nogen signifikant effekt.14 betydningen af LDL-receptormedieret optagelse til levering af kolesterol til steroidhormonproduktion er blevet undersøgt hos dyr og mennesker. LDL-receptor dobbeltknockouts har ingen målbar indvirkning på binyrebarkhormonsyntese.15 desuden har patienter med heterosygøs familiær hypercholesterolæmi behandlet med statiner normale steroidhormonniveauer på trods af reduceret levering af frit kolesterol gennem LDL-receptormedieret endocytose. Resultaterne diskuteret af Blom et al4 i denne veludførte mekanistiske undersøgelse er i overensstemmelse med tidligere rapporter fra mindre kliniske studier. Disse fund antyder, at syntesen af steroidhormoner ikke er signifikant afhængig af LDL-receptormedieret optagelse af eksogent kolesterol. Tilførslen af frit kolesterol gennem alternative veje såsom de novo syntese, omvendt kolesteroltransport, mobilisering af lagrede cholesterylestere og intestinal absorption er tilstrækkelig til produktion af steroidhormoner.

E-Vitamin er lipidopløseligt med antioksidant egenskaber. E-vitaminmangel fører til neuromuskulære lidelser, neuropati og hæmolyse. Patienter med abetalipoproteinæmi, en sjælden genetisk lidelse, har meget lave LDL – C-niveauer og lave niveauer af fedtopløselige vitaminer inklusive vitamin E. Patienter med denne lidelse er ikke i stand til at fremstille lipoproteiner, der er nødvendige til transport og absorption af fedtopløselige vitaminer. Der opstod således en teoretisk bekymring for, at meget lave LDL-C-niveauer induceret af farmakoterapi kan forårsage vitamin E-mangel. Det er vigtigt, at PCSK9-hæmning er mekanisk forskellig fra defekten i abetalipoproteinæmi. PCSK9-hæmmere nedsætter ikke syntesen af lipoproteiner, der er nødvendige til absorption og transport af vitamin E. Derfor er det faktisk ikke overraskende, at røde blodlegemer e-vitaminniveauer var uændrede hos evolocumab-behandlede patienter. Undersøgelser har ikke vist noget fald i E-vitamin med statinbehandling. Tidligere undersøgelser, der undersøger effekten af lipidsænkende terapi på steroidhormoner og E-vitamin, er begrænset af lille prøvestørrelse. Derudover er der en underrepræsentation af patienter med meget lave LDL-C-niveauer. Undersøgelsen af Blom et al4 er den første til at undersøge dybtgående effekten af PCSK9-hæmmere på steroidhormon og e-vitaminniveauer, og det antyder, at farmakologisk sænkning af LDL-C til meget lave niveauer, selv til LDL-C-niveauer <15 mg/dL, synes sikkert. Denne undersøgelse var dog kun et års varighed og har måske ikke været lang nok til at opdage subtile bivirkninger. For eksempel gælder resultaterne muligvis ikke for en meget ung patient med familiær hypercholesterolæmi, der er startet på behandling i en tidlig alder.

den forbedrede reduktion af resultater: Vytorin efficiency International Trial–trombolyse i myokardieinfarkt 40 (forbedre det–TIMI 40) forsøg forstærker konceptet om, at lavere LDL-C er bedre, og det antyder, at denne fordel ikke kun gælder for statiner. Sandsynligvis vil de fleste klinikere finde forbedre IT–TIMI 40 data overbevisende og titrere lipidsænkende terapi for at målrette LDL-C-niveauer til 50 mg/dL hos højrisikopatienter. Hvorvidt endnu lavere niveauer af LDL-C med PCSK9-hæmning yderligere vil mindske kardiovaskulære hændelser testes i store forsøg: yderligere kardiovaskulære resultater forskning med PCSK9-hæmning hos personer med forhøjet risiko (FOURIER ;ClinicalTrials.gov identifikator: NCT01764633), evaluering af Bococisumab til reduktion af forekomsten af større kardiovaskulære hændelser hos personer med høj risiko (SPIRE i, SPIRE II; ClinicalTrials.gov-identifikator: NCT01975376, ClinicalTrials.gov identifikator: NCT01975389) og ODYSSEY (ClinicalTrials.gov identifikator: NCT01663402).16 disse store undersøgelser vil også tilbyde en omfattende vurdering af den langsigtede sikkerhed af PCSK9-hæmmere. Indtil da giver den nuværende rettidige analyse betryggende sikkerhedsdata om lave niveauer af LDL-C opnået ved PCSK9-hæmning og antyder stærkt, at bekymringer for virkninger på steroidhormoner og e-vitaminniveauer er mere teoretiske end reelle.

fodnoter