effekten af den traditionelle kinesiske medicin Juanbi pille kombineret med methotreksat i aktiv reumatoid arthritis: undersøgelsesprotokol til et randomiseret kontrolleret forsøg

undersøgelsesdesign

denne undersøgelse er et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk forsøg med to parallelle arme (Fig. 1). Formålet med undersøgelsen er at evaluere, om Juanbi-pillen kombineret med MTK er effektiv til styring af aktiv RA. I alt rekrutteres 120 patienter med aktiv RA (60 patienter pr.arm) fra Centre i Shanghai, Kina, fra Longhua Hospital tilknyttet Shanghai university of Traditional Chinese Medicine, Yueyang Integrated Medicine Hospital tilknyttet Shanghai University of Traditional Chinese Medicine og Shanghai Guanghua Hospital of Integrated Traditional Chinese Medicine. Standardprotokolpunkterne: Anbefaling til interventionsforsøg (SPIRIT) 2013 tjekliste er vist i yderligere fil 1.

projekt oversigt. RA, rheumatoid arthritis;

undersøgelsesdeltagere

deltagerne rekrutteres fra tre hospitaler (Longhua Hospital, Shanghai Yueyang Integrated Medicine Hospital og Shanghai Guanghua Hospital of Integrated Traditional Chinese and vestlig medicin) af plakat og hospital officielle hjemmeside reklamer. Den planlagte ansættelsesperiode er 12 måneder. Informeret samtykke opnås fra alle deltagere inden randomisering.

Støtteberettigelseskriterier

inklusionskriterier

deltagere, der opfylder følgende kriterier, er berettigede:

• voksne (i alderen 18 år) med RA

• tilfredsstille American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) kriterier for RA, 2010

• symptomdebut inden for 12 måneder før tilmelding

• aktiv sygdom på tidspunktet for tilmelding som angivet ved 28-joint Disease Activity Score (DAS28) større end 3,2 og ingen tidligere eksponering for orale glukokortikoider i en daglig dosis større end 10 mg eller for biologiske midler

• lønnet eller ulønnet beskæftigelse, men målbart arbejde (e.g., omsorg for en familie og hjem)

eksklusionskriterier

eksklusionskriterierne er som følger:

• RA kombineret med anden autoimmun sygdom, såsom adjuverende arthritis, lupus arthritis eller slidgigt

• RA kombineret med unormal lever-og nyrefunktion

• kvinder, der er gravide, planlægger graviditet eller ammer

• alvorlig kronisk eller akut sygdom, der forstyrrer deltagelse i terapi

• alkohol-eller stofmisbrug

• kan ikke forstå eller underskrive en informeret samtykkeformular

interventioner

alle patienter vil blive randomiseret til Juanbi-gruppen eller placebogruppen. Patienter i Juanbi-gruppen får både Juanbi-pillen (4 g/pose, to poser om dagen) og MTKS (5 mg om ugen) i 3 måneder, mens patienter i den anden gruppe får en Juanbi-pille placebo (4 g/pose, to poser om dagen) og den samme dosis MTKS som Juanbi-gruppen. Juanbi-pillen og placebo skal opløses i 200 mL varmt vand og tages oralt to gange dagligt i 3 måneder. Juanbi-pillen vil blive fremstillet, pakket og mærket af Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd., based on good manufacturing practice standard. The crude herbs, including Rhizoma Et Radix Notopterygii (Qiang Huo) 18 kg, Radix Angelicae Pubescentis (Du Huo) 18 kg, Radix Gentianae Macrophyllae (Qin Jiao) 18 kg, Caulis Piperis Kadsurae (Hai Feng Teng) 36 kg, Ramulus Mori (Sang Zhi) 54 kg, Radix Angelicae Sinensis (Dang Gui) 54 kg, Rhizoma Chuanxiong (Chuan Xiong) 12.6 kg, Olibanum (Ru Xiang) 25.2 kg, Radix Aucklandiae (Mu Xiang) 25.2 kg, Radix Glycyrrhizae (Gan Cao) 9 kg, and Ramulus Cinnamomi (Gui Zhi) 9 kg, were supplied in one batch from Haozhou Hongyu Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. kinesisk urtemedicin Co., Ltd. Testresultaterne af alle urter opfylder standarden. Alle urter blev opbevaret på et specialiseret køligt og tørt sted. Juanbi-pillen fremstilles som følger: (1) ekstraktion: alle anførte urter sættes i en keramikbeholder, og der tilsættes 1000 L destilleret vand for at macerere urterne i 1 time. derefter koges blandingen ved 100 liter C i 1 time til den første ekstraktion og gentages to gange for at opnå tre ekstraktioner i alt. Bemærk, at den tredje ekstraktion kun skal indeholde 500 L destilleret vand og kun have 30 Min Kogetid; (2) koncentration: de tre ekstraktioner blandes, og blandingen koncentreres ved 60 liter C (660 mmHg). Blandingen sprøjtes tør til fremstilling af et ekstraktpulver, der knuses og screenes gennem maskestørrelse 80. Pillerne pakkes i mængder på 4 g pr. pose og opbevares i et rent rum ved ca. 20 kg C og 50% fugtighed. Den Juanbi pille placebo indeholder 10% Juanbi pille og 90% bitter, lactose spiselig essens, pigment (f.eks citron gul, karamel pigment, eller solnedgang gul), og stivelse, og har en lignende form, lugt, farve og smag til den faktiske Juanbi pille. Juanbi-pillen og placebo opfyldte alle kvalitetskontrolstandarderne.

interventionens varighed er 3 måneder, og opfølgningen er 9 måneder. Studiebesøg vil finde sted ved baseline og ved 2, 4, 8, 12, 24, og 52 uger. Hver patient bliver bedt om at besøge inden for 3 dage efter det givne tidspunkt.

Randomisering og tildeling

randomisering vil blive udført af en troværdig farmaceutisk producent (Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd), som vil give både Juanbi-pillen og placebo. Office 2016, Microsoft Corporation) til at randomisere deltagerne enten til Juanbi pill group eller placebogruppen i forholdet 1:1. Når en deltager rekrutteres, vil efterforskeren give den farmaceutiske producent et nummer, og den farmaceutiske producent vil tilfældigt sende Juanbi-pillen eller placebo til deltageren i henhold til listen over tilfældige tal. Det angivne nummer og den tilsvarende nummerliste registreres og opbevares i et låst skab hos medicinalfirmaet.

Blinding

medicinalfirmaets personale deltager ikke i forsøgene, og efterforskeren, læger, sygeplejersker, resultatmåling operativ, statistikere og deltagerne vil blive blindet for Gruppeinformation indtil afslutningen af forsøget, når alle statistiske analyser er færdige.

resultatmål

primært resultatmål

det primære resultatmål vil være som følger: (1) progressionen af ACR 50 efter 1, 2 og 3 måneders behandling sammenlignet med baseline; (2) ændringen i DAS28 før og efter 1, 2 og 3 måneders behandling; og (3) forskellen mellem de to grupper i van der Heijde ændrede skarp score før og efter 12 måneders opfølgning.

ACR50 er en skala til måling af ændring i RA-symptomer . ACR50 kræver følgende: 50% eller større forbedring i ømme ledantal, 50% eller større forbedring i hævet ledantal og mindst 50% forbedring i tre af de følgende fem målinger: (1) vurdering af patientens arthritissmerter ved hjælp af en visuel analog skala (VAS) på 0-100 mm, (2) global vurdering af patientens sygdomsaktivitet ved hjælp af en VAS (0-10), (3) vurdering af patientens fysiske funktion og handicap ved hjælp af HAKDI, (4) en akut fase reaktantværdi såsom erythrocytsedimenteringshastighed (ESR) eller (5) C-reaktivt protein (CRP) niveau. ACR20 og ACR70 (målt som henholdsvis 20% forbedring og 70% forbedring) kræves i tender joint count, opsvulmet joint count og i 3 af de øvrige 5 målinger .

selvom ACR20 sammenlignet med ACR50 og ACR70 er blevet accepteret som effektbenchmark i kliniske RA-forsøg og har større diskriminerende kapacitet til at skelne patienter på aktiv behandling fra placebokontrol, vælger vi ACR50 som det primære resultatmål , fordi ACR50 er et mere ønskeligt mål for patienter og giver nyttig information ud over ACR70 .

DAS28 bruges i vid udstrækning som en indikator for RA-sygdomsaktivitet og respons på behandling, og kliniske forsøg har brugt DAS28 til at vurdere behandlingseffekt . Formlen for DAS 28 er:

de 28 LED er 10 proksimale interphalangeale led og 10 proksimale interphalangeale led i hænder og håndled, albuer, knæ og skuldre bilateralt. GH er patientens generelle helbred målt ved VAS (0-100 mm); “0” er den bedste og “100” er den værste .

van der Heijde modificerede skarpe score er den radiografiske vurdering af erosionen og ledets indsnævring i de 10 metacarpophalangeale led, 8 proksimale interphalangeale led, 10 metatarsophalangeale led og 2 interphalangeale led i de store tæer. Derudover vurderes erosion også i de to interphalangeale led i tommelfingrene, første metakarpale knogler, radius, ulnarben, trapesium og trapesformet, navikulære knogler og højre og venstre lunate knogler bilateralt, mens ledets indsnævring også vurderes i tredje, fjerde og femte carpometacarpale LED, multiangulære-navikulære LED, capitate-navicular-lunate led og højre og venstre radiokarpale LED bilateralt. Den maksimale erosionsscore i hånden er 5, og i foden er den 10 i henhold til graden af erosion. Således er det maksimale antal erosioner i hånden 160, og i fødderne er det 120. Graden af indsnævring af ledrummet er som følger:

• 1 = fokal eller tvivlsom

• 2 = generelt, mindre end 50% af det oprindelige fællesrum

• 3 = generelt, mere end 50% af den oprindelige fælles rum eller subluksation

• 4 = ingen fælles plads tilbage, luksus eller ankylose

derfor er den maksimale score for indsnævring af ledrummet 120 i hånden og 48 i fødderne. Van Der Heijde modificeret skarp score er summen af erosion og fælles plads indsnævring score .

ACR50 og DAS28 vil blive estimeret ved baseline og efter 1, 2 og 3 måneders behandling og ved 6 måneders og 12 måneders opfølgning. Van Der Heijde modificeret skarp score måles kun ved baseline og efter 12 måneder.

sekundære resultatmål

det sekundære resultat vil være at sammenligne ændringshastigheden i ACR20/70, hak-DI, Patientvurdering af Arthritis smerte, Patient Global vurdering af Arthritis og AIS fra baseline til 2 uger, 1 måned, 2 måneder, 3 måneder og ved 6-måneders og 12-måneders opfølgning. Ændringshastigheden i ACR50 og DAS28 fra T-baseline til 2 uger, 1 måned, 2 måneder og 6-måneders og 12-måneders opfølgning er også sekundære resultatmål, og ændringen i score på 36-punkts kortformet Sundhedsundersøgelsesspørgeskema (SF-36) fra baseline til 1 måned, 2 måneder, 6 måneder og 12 måneder beregnes også.

HAKDI er en underskala af ACR20/50/70. Det er et fuldstændigt patientrapporteret resultat, bro mellem biokemiske og fysiske målinger og meget anvendt i RA kliniske forsøg til vurdering af sygdomsaktiviteten og patientens handicap . Den måler otte dimensioner af funktionel aktivitet, herunder dressing, stigende, spise, gå, hygiejne, rækkevidde, greb og sædvanlige aktiviteter. Hvert element er klassificeret med fire grader, og scoret fra 0 til 3. En score 0 betyder uden problemer, 1 betyder med en vis vanskelighed, 2 betyder med meget besvær, og 3 betyder ikke i stand til at udføre aktiviteten. Resultatet er summen af hver vare i gennemsnit som en samlet score på 0-3. Først når mindst seks af de otte dimensioner besvares, er skalaen gyldig. 0-1 repræsenterer mild til moderat sværhedsgrad, 1-2 repræsenterer moderat til svær handicap, og 2-3 repræsenterer svær til ekstrem handicap . Patientvurdering af Arthritis smerte og Patient Global vurdering af Arthritis er to underskalaer af ACR20/50/70 og måles med en VAS på henholdsvis 0-100 mm og 0-10 cm .

patienter med RA har ofte søvnforstyrrelser, og jo mere alvorlig sygdommen er, jo mere alvorlige søvnproblemerne . AIS, et psykometrisk instrument til selvvurdering, der var designet til at kvantificere søvnbesvær, består af otte genstande, herunder søvninduktion, vækkelser om natten, endelig opvågning, total søvnvarighed, søvnkvalitet om natten, velvære om natten, funktionskapacitet i løbet af dagen og søvnighed i løbet af dagen. Hvert element er scoret fra 0 til 3, den højere score repræsenterer dårlig søvnkvalitet. Skalaen maksimum er 24 .

SF-36 består af 36 emner og måler otte dimensioner, som er fysisk funktion, kropslig smerte, generel sundhedsopfattelse, fysisk rollefunktion, følelsesmæssig rollefunktion, social rollefunktion og mental sundhed . SF-36 er en patientrapporteret undersøgelse af patientens helbred og bruges i vid udstrækning til vurdering af livskvaliteten hos patienter med RA . Derudover registreres samtidig medicin som et sekundært resultat.

sikkerhedsvurderinger

Juanbi-pillen er blevet brugt i hundreder af år i Kina, og urterne i Juanbi-pillen er sikre i henhold til den anbefalede mængde i Pharmacopoeia i Folkerepublikken Kina (2015-version). Vores indledende forsøg fra December 2015 til maj 2016 med brugen af Juanbi-pillen kombineret med MTS alene viste ingen bivirkninger i løbet af 3-måneders behandlingsperioden eller i 3-måneders opfølgningsperioden. Vi er stadig nødt til at udføre en række foranstaltninger, herunder subjektiv beskrivelse og laboratorietest (især på gastrointestinal intolerance, irritabilitet og nyre-og leverskade) for at vurdere sikkerheden af Juanbi-pillen under hele forsøget.

ved hvert besøg vil patienter blive spurgt, om der er nogen bivirkninger i undersøgelsesperioden. Derudover vil vi udføre laboratorietest af deltagernes blod, urin, afføring og nyre-og leverfunktion. Vi er klar til straks at give en passende behandling til deltageren, hvis der rapporteres om en bivirkning. Nødtjenester vil blive leveret i tilfælde af alvorlige bivirkninger, og vi vil være parat til at rapportere begivenheden til det institutionelle Gennemgangsudvalg inden for 24 timer fra anerkendelsestidspunktet.

Deltagertidslinje

Studierekruttering startede i December 2016 og forventes afsluttet i December 2017. Den endelige opfølgning af alle deltagere slutter den 31. December 2018. Oversigten over deltagerprocessen er vist i Fig. 1, og tidsplanen for tilmelding og vurderinger er angivet i Fig. 2.

tidsplan for tilmelding og vurderinger. ACR, American College of Rheumatology; DAS28, 28-joint Disease Activity Score; Shark-di, Sundhedsvurderingsspørgeskema-Handicapindeks; AIS, Athens Insomnia Scale; SF-36, 36-vare kortformet sundhedsundersøgelse;

Prøvestørrelsesberegning

vi beregnede prøvestørrelsen i henhold til vores primære undersøgelse. Vi gennemførte et foreløbigt forsøg fra December 2015 til maj 2016 med hensyn til effekten af Juanbi-pillen kombineret med MTK alene, og vi fandt ud af, at patienter, der tog Juanbi-pillen kombineret med MTK, opnåede 84,8% ACR50, mens patienter i MTK-gruppen opnåede 55,5% ACR50-respons. Ifølge formlen for satsen i helt tilfældigt design:

hvor n1 og n2 er antallet af deltagere i henholdsvis Juanbi-og placebogrupperne og ua/2=1.96 når Type 1-fejl er 0,05, er U-liter = 1,282, når Type II-fejl er 0,1 i tosidede tests: \( \overline{p} \) er gennemsnittet af p1 og p2 . 50 deltagere pr. gruppe var nødvendige for at opnå 90% effekt og et (tosidet) 5% signifikansniveau til påvisning af behandlingsforskelle. Således er den endelige stikprøvestørrelse sat til i alt 120 patienter (60 i hver gruppe) i betragtning af en frafaldsrate på 20%. Fyrre deltagere (20 i behandlingsgruppen og 20 i placebogruppen) fra de tre centre rekrutteres.

statistisk analyse

effekt-og sikkerhedsanalyser udføres i henhold til intention-to-treat-princippet. Den fremførte metode for sidste observation vil blive anvendt til analyse af manglende værdier. Alle statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af statistiske pakker af Samfundsvidenskabelige programmer (version 21.0). En p-værdi < 0,05 defineres som et statistisk signifikant resultat. Midler og standardafvigelser vil blive brugt til at beskrive de kontinuerlige variabler, såsom demografiske og kliniske resultatvariabler, mens procenter vil blive brugt til kategoriske variabler som f.eks Sats. Kontinuerlige variabler efter normalfordelingen analyseres af studerendes t-test; ellers vil ikke-parametriske tests blive brugt til at sammenligne gruppeforskelle.

dataindsamling og overvågning

dette er et 12-måneders klinisk forsøg, hvor deltagerne skal tage forskningsmedicinen i 3 måneder med opfølgende besøg på 6 og 12 måneder og deltage i syv vurderingsbesøg i alt. Deltagerne vil modtage sygdomsaktivitetsvurdering syv gange (ved baseline og 2 uger og ved 1, 2, 3, 6 og 12 måneder) og seks sikkerhedsvurderinger (ved baseline og ved 1, 2, 3, 6 og 12 måneder). Longhua Hospital tilknyttet Shanghai University of Traditional Chinese Medicine er ansvarlig for kvalitetskontrol.

kvalitetskontrol

alle piller, inklusive Juanbi-pillen og placebo, leveres af Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd. Derudover vil lægemiddelfirmaet gennemføre randomisering af deltagere og tildeling til de tre centre. Før vi begyndte det kliniske forsøg, vi gennemførte samlet træning for at sikre, at multicenter-læger, sygeplejersker, og resultatmåling operativ involveret i forsøgene fuldt ud forstod processen i hele forsøget. Da det kliniske forsøg startede, satte vi efterforskere til at føre tilsyn med de tre centre hver måned og sørge for: (1) Hvert center har rekrutteret det planlagte antal deltagere; (2) alle de rekrutterede deltagere opfylder fuldt ud inklusionskriterierne og opfylder ikke eksklusionskriterierne; og (3) alle deltagerne har fulgt den kliniske forsøgsproces fuldt ud, og sagsrapportformularen (CRF) er udfyldt som krævet i rekrutteringen og opfølgningen. I mellemtiden, vi kalder hver deltager for at verificere sagsrapportformularen, og dataindsamling registreres i en elektronisk CRF månedligt i løbet af det kliniske forsøg.